Sulfamoylbenzoate Analogues as Putative Treatments for Chronic Neurologic Disease
Notice bibliographique
Résumé
Targeting neuroinflammation, a key factor in the progression of chronic neurological disorders such as Alzheimer’s disease and epilepsy, is essential for discovering effective treatments. Recent studies indicate that Pannexin-1 (Panx-1) channels serve as the primary pathways for ATP release from degenerating and innate immune cells in the brain, triggering neuroinflammation. By blocking it with a potent channel blocker, the chronic activation of Panx-1 channels could be reduced, thereby protecting damaged and dying neurons associated with Alzheimer’s disease and epilepsy. A known channel blocker of the Panx-1 channel is the drug Probenecid, which also acts as an agonist to the TRPV2 channel. Here, we aimed to create analogues of Probenecid to identify a potent channel blocker for either the Panx-1 or the TRPV2 channel. A zebrafish model was used to screen the potency of the created analogues by inducing seizures using pentylenetetrazol, targeting epilepsy in this context. Compound 1002 is the most effective Panx-1 blocker identified in this study, achieving a two-fold decrease in seizure activity at a lower concentration of 70 µM compared to the reference dosage of PBN at 100 µM. Additionally, it showed a twelve-fold increase in seizure inhibition compared to valproic acid at 75 µM, a widely recognized treatment for epilepsy. It was further tested in a mouse model of kainic acid-induced seizures, where it exhibited a similar anti-seizure profile and significantly improved the survival rate of mice after being pretreated with the compound at a dose of 100 mg/kg. Further screening of additional analogues is currently in progress, along with electrophysiology experiments using voltage clamp and site-directed mutagenesis to determine the mechanism of action by which the compound binds and reduces seizures.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».