Étude de l'hétérogénéité de la réponse immunitaires aux inhibiteurs des kinases RSK et PLK dans le mélanome
Notice bibliographique
Résumé
Le mélanome métastatique est l’un des cancers les plus adaptatifs notamment en raison de sa grande hétérogénéité, de son changement de phénotype cellulaire et de sa reprogrammation métabolique adaptative. Ces différentes caractéristiques lui confèrent la capacité de fuir l’immunosurveillance du système immunitaire, de s’adapter au microenvironnement tumoral et de développer une résistance thérapeutique. Les thérapies ciblées les plus courantes pour le traitement du mélanome réduisent la progression tumorale en ciblant spécifiquement des voies de signalisation qui régulent la croissance des cellules cancéreuses et le cycle cellulaire. Ce mémoire vise l’étude de la réponse immunitaire des cellules de mélanome à des thérapies ciblées émergentes comme celles menant à l’inhibition des kinases RSK et PLK, et a exploré les bases mécanistiques de cette réponse. Nous montrons qu’il existe une grande hétérogénéité de réponse à ces traitements, et que l’inhibition non sélective de RSK mène à l’induction d’une réponse antiproliférative caractérisée par l’induction et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Grâce à des approches pharmacologiques et moléculaires, nous montrons que PLK1 est au coeur de cette réponse et contrôle un programme de différenciation cellulaire apparenté à la transition de phénotypes. Pour finir, la déplétion des mitochondries ou de certaines protéines mitochondriales associée à une signature de résistance thérapeutique augmente la mort cellulaire et diminue l’expression de molécules pro-inflammatoire en réponse à l’inhibition de PLK1. Cette recherche met en lumière de nouveaux mécanismes de résistance à des thérapies ciblées émergentes et permettra la conception de stratégies thérapeutiques qui ciblent certains phénotypes mitochondriaux
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».