Evaluating the impact of diminished SKP2 expression on chromosome instability and colorectal cancer pathogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Colorectal cancer (CRC) remains the third most commonly diagnosed and second most lethal cancer in Canada. Therefore, gaining a greater understanding of the mechanisms driving cancer initiation and progression is essential before novel treatment strategies can be developed to address the high morbidity and mortality rates associated with CRC. Chromosome instability (CIN), or ongoing changes in chromosome complements, occurs in ~85% of CRCs and is a proposed driver of cancer development. Despite these associations, the aberrant genes underlying CIN remain elusive. Preliminary screens of potential CIN genes identified S-phase Kinase-associated Protein 2 (SKP2) as a strong candidate CIN gene warranting further investigation. SKP2 encodes an F-box protein, a subunit of the SCF complex of ubiquitylation proteins that selectively targets key protein substrates for ubiquitylation and degradation by the 26S proteasome. The impact reduced SKP2 expression has on CIN, cellular transformation and oncogenesis remains unknown. Accordingly, the current study seeks to investigate the impact reduced SKP2 expression has on CIN in a CRC context. I hypothesize that decreased SKP2 expression induces CIN that promotes cellular transformation that contributes to CRC development. I addressed this hypothesis through the execution of two experimental research aims evaluating the short- and long-term impact diminished SKP2 expression has in malignant and non-malignant colonic epithelial cell contexts. Specifically, short-interfering RNA (siRNA) and Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)/CRISPR Associated Protein 9 (Cas9) approaches were coupled with single-cell quantitative imaging microscopy (scQuantIM) to assess changes in CIN-associated phenotypes. Analyses of SKP2 silenced cells revealed significant increases in nuclear areas, micronucleus formation and the abundance of cells with aberrant karyotypes relative to silencing controls. Moreover, all SKP2 clones exhibited significant and dynamic changes in nuclear area distributions and micronucleus formation over a 10-week timeframe. Finally, chromosome enumeration data showed that SKP2 clones displayed ongoing changes in chromosome complements over time (i.e., CIN) that enabled the acquisition of cellular transformation phenotypes including increased proliferation, clonogenic growth, and anchorage-independent growth. Collectively, these data identify SKP2 as a novel CIN gene in clinically relevant models and highlight its potential pathogenic implications in CRC development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».