Investigating transcriptional control of MECP2-BDNF-miR-132 homeostasis network; implicating the role of MeCP2E1/E2 overexpression and metabolic drugs
Notice bibliographique
Résumé
Rett Syndrome (RTT) and MECP2 Duplication Syndrome (MDS) are caused by mutations in the MECP2 gene encoding “methyl CpG binding protein 2” (MeCP2), a critical epigenetic regulator in the brain. There is no cure available for these diseases, but symptoms have been reversed in mouse models. The two isoforms of the protein, MeCP2E1 and E2 are differentially expressed in the brain and there is increasing evidence that they have unique functions, which is important to consider in developing therapeutic strategies for MeCP2-related disorders. MeCP2 has been shown to function as a transcriptional activator and repressor but the role of each isoform in transcriptional regulation has not been extensively studied. In this study, a new gain-of-function model of MeCP2 isoform-specific overexpression was generated in human brain cells through stable lentiviral transduction. Nascent RNA analysis was performed to test the transcriptional effects of the two isoforms on selected target genes, BDNF and miR-132, which form a homeostasis network with MeCP2, as well as Nucleolin and ribosomal RNAs. Both isoforms were shown to increase nascent BDNF transcripts. The results of the human brain cell line correspond with previous observations in human RTT brain tissues, indicating the model established here could be used in the future for additional screening studies. Small molecule drug screening for RTT therapies has recently focused on metabolic drugs which have the potential to correct metabolic defects in RTT patients as well as cognitive defects. The impact of these drugs on MeCP2 regulation is an important aspect of these studies, since MeCP2 levels are tightly controlled. In this study, the effect of simvastatin and metformin on MECP2 and BDNF transcription was assessed in human brain cells. The results suggested that metformin controls MECP2E1 and BDNF post-transcriptionally, but the effect on MECP2E2 is transcriptional and is a promising drug for RTT. This study highlights the importance of isoform-specific analysis in studies of MeCP2 function and analysis of potential RTT therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».