Investigation of the TERT promoter DNA methylation status in human cancer
Notice bibliographique
Résumé
Telomere maintenance is a hallmark of human cancer. In the majority of human cancer, telomere maintenance is achieved by reactivation of telomerase. TERT – a reverse transcriptase component of telomerase – is a proto-oncogene that governs the telomerase activity and is transcriptionally dysregulated in cancer. While genetic alterations including mutations affecting the TERT promoter has been described, the exact mechanism of TERT reactivation in human cancer cells remains poorly understood. The focus of this Ph.D. thesis is to investigate biological and clinical implications of aberrant DNA hypermethylation within the TERT promoter observed uniquely in human cancer. I initially uncovered a cancer-specific DNA hypermethylated region within the TERT promoter – which I defined as the TERT Hypermethylated Oncological Region (THOR) – and show high prevalence of this epigenetic alteration in the context of human cancer. I then determine the biological and clinical implications of THOR hypermethylation, leading to its potency as a therapeutic target and a diagnostic biomarker. Lastly, I elucidate a new model of differential allelic THOR hypermethylation in human cancer and how it can explain differential allelic expression of TERT. Together, these studies provide an insight into the DNA methylation landscape of the TERT promoter, introduce a THOR-dependent TERT upregulatory mechanism, and propose therapeutic and diagnostic potential of THOR hypermethylation signature.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».