Mouse chemical mutagenesis to identify new immune mechanisms against cytomegalovirus and herpes simplex virus 1
Notice bibliographique
Résumé
Herpes simplex virus 1 (HSV-1) and cytomegalovirus (CMV) are ubiquitous and very prevalent pathogens.Infections with these agents result in a variety of clinical syndromes, ranging from asymptomatic to severe infection, with high mortality rates and significant long-term morbidity, particularly in vulnerable in immunocompromised or immature populations.The use of inbred mouse strains that accurately replicate disease and exhibit natural genetic variation in susceptibility has been particularly useful to understand fundamental mechanisms of virus disease pathogenesis.Further, random chemical mutagenesis with N-Ethyl-N-Nitrosourea (ENU) is a powerful tool to identify new mutations on genes and pathways critical to immunity.We have developed an ENU mutagenesis platform followed by a high-throughput infection pipeline allowing us to screen a high number of mice for susceptibility to either CMV or to HSV-1 infection.We generated and tested more than 264 pedigrees, for a total of 4200 animals for gained susceptibility to infection.Doing so, we found 6 families exhibiting susceptibility to HSV-1 and 1 to CMV.We selected one pedigree susceptible to HSV-1 for further analysis.We found a non-synonymous mutation in the linker domain (LD) of STAT5A (W484G).CD8+ T cells and NK cell responses were affected in STAT5A W484G mice, as their numbers were reduced following infection with HSV-1, as were the antigen experienced CD44+ CD8+ T cells.After stimulation with IL-2, which is mediated in part by STAT5A, NK cells did not increase the expression of IL-2Rβ as much as wild type mice, while the expression of IL-2Rα on CD4 and CD8 T cells was abrogated.These results show that STAT5A is important to the T cell and NK cell immune responses to HSV-1 and CMV infection and a single point mutation in its LD is sufficient to compromise STAT5A function.We also analysed a pedigree susceptible to CMV and identified a critical mutation on the uncharacterized GTPase GNL1.NK cells, which play a non-redundant role in CMV resistance, were drastically reduced in mutant animals, causing viral susceptibility.NK cells also exhibited an increase in caspase 3 activity accompanied with a dysfunctional cell cycle progression after IL2 and IL15 stimulation, two cytokines critical for NK cell GNL1 deficiency affects the integrity of the main immune organs ...................................The absence of GNL1 leads to a NK deficiency .......
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».