Reconstructing Complex Cancer Evolutionary Histories from Multiple Bulk DNA Samples
Notice bibliographique
Résumé
Cancers are composed of genetically distinct subpopulations of malignant cells. By sequencing DNA from cancer tissue samples, we can characterize the somatic mutations specific to each population and build clone trees describing the evolutionary relationships between these populations. These trees reveal critical points in disease development and inform treatment. This thesis describes Pairtree, which is a new method for constructing clone trees using DNA sequencing data from one or more bulk samples of an individual cancer. It uses Bayesian inference to compute posterior distributions over the evolutionary relationships between every pair of identified subpopulations, then uses these distributions in a Markov Chain Monte Carlo algorithm to perform efficient inference of the posterior distribution over clone trees. Pairtree also uses the pairwise relationships to detect mutations that violate the infinite sites assumption. Unlike previous methods, Pairtree can perform clone tree reconstructions using as many as 100 samples per cancer that reveal 30 or more cell subpopulations. On simulated data, Pairtree is the only method whose performance reliably improves when provided with additional bulk samples from a cancer. On 14 B-progenitor acute lymphoblastic leukemias with up to 90 samples from each cancer, Pairtree was the only method that could reproduce or improve upon expert-derived clone tree reconstructions. Beyond describing Pairtree and evaluating it relative to previous methods, we develop extensions for profiling the degree of uncertainty that exists in its solution set, quantifying the degree of heterogeneity that occurs in different cancer samples, and deciding whether two cancer samples are genetically similar. By scaling to more challenging problems, Pairtree supports new biomedical research applications that can improve our understanding of the natural history of cancer, as well as better illustrate the interplay between cancer, host, and therapeutic interventions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,010 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».