Sox9 Inhibits -Trcp-Mediated Protein Degradation To Promote Nuclear Gli1 Expression And Cancer Stem Cell Properties
Notice bibliographique
Résumé
The high mobility group box protein SOX9 and the GLI1 transcription factor play protumorigenic roles in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA).In Kras transgenic mice, each of these factors are crucial for the development of PDA precursor lesions.SOX9 transcription is directly regulated by GLI1, but how SOX9 functions downstream of GLI1 is unclear.We observed positive feedback, such that SOX9-deficient PDA cells have severely repressed levels of endogenous GLI1, attributed to loss of GLI1 protein stability.SOX9 associated with the F-box domain of the SKP1/CUL1/F-box (SCF) E3 ubiquitin ligase component, b-TrCP (also known as F-box/WD repeat-containing protein 1A), and suppressed its association with SKP1 and GLI1, a substrate of SCF-b-TrCP.SOX9 also tethered b-TrCP within the nucleus and promoted its degradation.SOX9 bound to b-TrCP through the SOX9 C-terminal PQA/S domain that mediates transcriptional activation.Suppression of b-TrCP in SOX9-deficient PDA cells restored GLI1 levels and promoted SOX9-dependent cancer stem cell properties.These studies identify SOX9-GLI1 positive feedback as a major determinant of GLI1 protein stability and implicate b-TrCP as a latent SOX9-bound tumor suppressor with the potential to degrade oncogenic proteins in tumor cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».