The unusual structure of the ubiquitin-like domain of the protein sacsin
Notice bibliographique
Résumé
Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) is a progressive neurodegenerative disorder that first presents in early childhood, with prominent symptoms of spasticity in limbs, gait ataxia, slower motor development, muscle wasting and slurred speech. The disease is due to mutations in the SACS gene, which codes for sacsin, a large multidomain protein found in neurons. Loss of sacsin function is associated with progressive loss of cerebellar Purkinje cells and hyperfused mitochondrial network, most likely due to loss of the mitochondrial fission efficiency. Most of sacsin is structurally and functionally uncharacterized. Sacsin is believed to play a role as a chaperone for promoting the folding of ataxia-related proteins. Bioinformatics analysis showed that sacsin contains an integral ubiquitin-like domain (UBL) domain, which was subsequently shown to weakly interact with the proteasomal subunit C-8 in the co-immunoprecipitation studies. The research work described in this thesis includes the incorporation of selenomethionine in the UBL sequence, crystallization of the selenomethionine-labeled UBL domain to produce well-diffracting crystals, and determination of the structure of the UBL domain by using the anomalous scattering signal from selenium. The UBL structure obtained is unusual as it is a swapped dimer formed by the exchange of the N-terminal portions of two molecules. The existence of dimer was confirmed in solution by PFG-NMR self-diffusion experiments. The hydrophobic patch that is usually responsible for interaction of the UBL domain with other proteins is occluded in the swapped dimer, which suggests that the sacsin UBL domain does not bind the proteasome as a dimer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».