Altering the targeting specificity of rocaglates: selective eIF4A inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
DEAD-box RNA helicases are the family of putative RNA helicases with 37 members in mammals and are characterized by the presence of a highly conserved Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD) motif.DDX proteins are key players in all facets of RNA biology ranging from transcription to mRNA decay.However, the specific functions of most DDX helicases in various cellular processes are largely unknown.Dysregulation of these helicases has been associated with tumor cell maintenance.In light of this fact, significant efforts have been made over the years in developing small molecules against DEAD-box proteins to understand their role in physiological processes and the possibility of targeting these in various malignancies.DDX helicases have a structurally highly conserved core with various N-terminal and Cterminal flanking ends that determine their substrate specificity and function.Of all RNA helicases, eIF4A (DDX2) is the smallest and best characterized DEAD-box RNA helicase.It is a prototype of DDX helicases that plays a crucial role in translation initiation.Our lab studies three natural small molecule inhibitors targeting eIF4A, of which rocaglates are the best characterized, are potent and well-tolerated in vivo.Rocaglates clamp eIF4A onto the purine rich regions of RNA and inhibit global translation by blocking the ribosomal scanning towards the start codon and inhibiting the recruitment of 40S ribosome onto the RNA.They exert their effect by wedging themselves between two RNA bases and interacting with F163 and Q195 of eIF4A.Only DDX2 paralogs have F163 and Q195 residues at these positions, whereas other DEAD-box proteins have distinct residues at these key interacting positions.Taking this into an account and that the helicase core is highly conserved, we hypothesized that these helicases could be targeted by slightly modifying rocaglates at eIF4A1 interacting sites.Using structure-based drug design and chemical biology approach, we modified rocaglates to explore the possibility of broadening their
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».