Characterizing the disruption of tissue organization during early breast cancer development
Notice bibliographique
Résumé
Breast cancer is a common disease affecting women worldwide, and although overall mortality is decreasing, incidence is increasing.The latter is partially due to better detection methods identifying lesions earlier, at pre-cancerous stages which are then resected.Since not all pre-cancerous lesions will progress to malignancy, I sought to better understand these earlier stages of breast cancer.Using human breast biopsy samples, as well as inducible the polyoma middle T (MIC) in vivo mouse model and organotypic cultures, I report in this thesis diverse mechanisms that contribute to loss of cell and tissue polarity in the development of carcinoma.We identified that a major mechanism observed in generating solid ducts involved progressive loss of cell polarity.This occurs through an initial increase in baseline proliferation rates, followed by altered cell division orientation.Next, the lumen collapses through reduced RhoA/myosin II activity at the apical membrane.Moreover, loss of tissue and cell polarity was reversible upon removal of oncogene stimulation.Furthermore, we found that depletion of Src tyrosine kinase in the MIC mouse model fails to produce mammary tumours.The mammary glands form enlarged ducts that fail to generate stratified epithelia by re-establishing proper mitotic spindle orientation, with no direct effect on proliferation.To examine if disrupted spindle orientation is necessary for tumour progression, we depleted the spindle orientation regulator LGN from the mammary epithelium.In normal tissue, LGN -/-glands resulted in randomized mitotic spindles, but was not sufficient to induce tumours or even disrupt tissue organization.However, LGN-deficient mammary glands unblocked tumour formation in MIC/Src -/-mice.This supports that spindle mis-orientation is a necessary and early step in breast cancer initiation.Together, these results demonstrate dynamic event of epithelial remodeling during the development of carcinoma, and reveal a previously unappreciated mechanism involving progressive polarity loss, manipulation of oriented cell division, and luminal collapse as key characteristics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».