Characterizing and therapeutically exploiting chromosome instability induced by USP22 deficiency in colorectal cancer
Notice bibliographique
Résumé
Colorectal cancer (CRC) remains the second leading cause of cancer-associated deaths in Canada. To develop new treatments with enhanced efficacy, a greater understanding of the processes driving CRC pathogenesis is required. In this regard, chromosome instability (CIN) is an aberrant phenotype observed in ~ 85% of CRCs that is characterized by an increased rate of chromosome gains and losses. Although CIN contributes to CRC development and is associated with poorer outcomes, the genetic defects giving rise to CIN in tumors remain largely unknown. In mitosis, chromatin compaction is critical to ensure accurate chromosome segregation. Intriguingly, monoubiquitination of histone H2B (H2Bub1) impairs chromatin compaction in vitro, while H2Bub1 is rapidly depleted from chromosomes upon mitosis onset in vivo. This suggests that H2Bub1 removal in mitosis is required for accurate chromosome compaction and segregation. Accordingly, impaired H2Bub1 removal may disrupt mitotic fidelity and promote CIN. In interphase, USP22 is a major enzyme catalyzing H2Bub1 removal, which may also be responsible for H2Bub1 depletion in mitosis. In this thesis, quantitative imaging microscopy revealed that siRNA-based USP22 depletion impairs H2Bub1 removal and mitotic chromatin compaction in CRC cell line HCT116 and induces CIN in two karyotypically stable cell lines (Chapter 4). As USP22 is deleted in ~ 48% of CRCs, I employed CRISPR/Cas9 methods to generate homozygous and heterozygous USP22 knockout models in malignant and non-malignant colonic epithelial cell lines. Long term monitoring of these USP22-deficient models revealed dynamic CIN phenotypes relative to controls, which identifies reduced USP22 expression as a novel genetic determinant of CIN and indicates that USP22 deletion may promote CRC pathogenesis (Chapter 5). To discover drug targets to selectively kill USP22-depleted cells, I employed the USP22-deficient models in a screen of 239 DNA damage response genes that identified 86 putative USP22 synthetic lethal interactors. Validation assays for two top candidates revealed that the clinically approved drug sorafenib preferentially targets USP22-deficient cells relative to controls (Chapter 6). Collectively, these findings provide novel insight into the molecular origins of CIN and represent a first step towards the development of therapeutic strategies that effectively kill USP22-deficient CRCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».