DOES DOSE-STAGGERING REDUCE METABOLIC DRUG-DRUG INTERACTION BETWEEN CLOZAPINE AND FLUVOXAMINE IN DOG?
Notice bibliographique
Résumé
Clozapine, an antipsychotic, and fluvoxamine, an antidepressant, are frequently coadministered in the treatment of schizophrenia. Oral coadministration of clozapine with fluvoxamine in humans results in profound increases in serum concentrations of clozapine due to reversible enzyme inhibition. Dose-staggering is a potential way to reduce drug-drug interactions with orally administered drugs. We hypothesized that staggering doses of clozapine and fluvoxamine twelve hours apart will decrease the extent of interaction between clozapine and its known inhibitor, fluvoxamine, in dog. We used the dog model due to similar metabolic profiles between humans and dogs, and for safety reasons, since doses that are well tolerated in schizophrenic patients may cause serious adverse side effects in healthy volunteers. The principle focus of this research work was to validate a computer simulation model that may predict drug-drug interaction potential. An 1-1-PLC method was developed to quantify clozapine and its two major metabolites, clozapine N-oxide and N-desmethyl clozapine in dog plasma. The pharmacokinetics of clozapine was examined for a single dose (IV and oral) and multiple doses (oral) in dog. A two-phase, crossover design was used to determine if staggering multiple oral doses of clozapine and fluvoxamine twelve hours apart could decrease the extent of this drug-drug interaction. Our HPLC method was fast, simple and demonstrated good recovery rates for clozapine and N-desmethyl clozapine. The average half-life, elimination rate constant, volume of distribution, and systemic clearance of clozapine in dog calculated from a single IV bolus dose (1 mg/kg) were 11.2 h (±2.9), 0.067 WI (±0.022), 115 L (±32), and 7.54 L/h (±2.21). The average half-life, elimination rate constant, and oral clearance of clozapine in dog calculated from a single oral dose (5 mg/kg) were 18.5 h (±14.7), 0.081 III (±0.065), and 43.51 L/h (±3.06). The average AUC TO value of clozapine between the simultaneous condition (AUC r o = 757 +181 µg x h/L) and the staggered condition (AUC To = 573 ±72 µg x h/L) approached significance (p = 0.05). Dose-staggering did not appear to decrease the extent of the drug-drug interaction between clozapine and fluvoxamine in dog. The prediction of the computer simulation model could not be confirmed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».