Heteromeric interactions between wild-type and mutant subunits of the «ether-a-go-go» related gene (hERG) channel, in the context of the type II congenital Long QT syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the human Ether-a-go-go-Related Gene (hERG1, or KCNH2) are linked to the type 2 congenital Long QT syndrome (LQT2), characterized by delayed ventricular repolarization and predispositions for the lethal torsade de pointes arrhythmia.hERG1 encodes subunits of the tetrameric voltage gated potassium ion channel hERG, which controls repolarization of the cardiomyocyte plasma membrane.Among the hERG LQT2 mutations, around 88% cause trafficking defects which lead to reduced cell surface channel expression and delayed repolarization.There are nearly 500 mutants found in hERG, but only a small fraction have been characterized.Patients are typically heterozygous, with the mutant allele overriding the function of the wild type (WT) allele.In multimeric channels like hERG, mutant subunits may exert a dominant negative (DN) effect by co-assembling with WT subunits and inducing degradation of the mixed tetramer.Alternatively, the mutant subunits may fail to interact with WT and be degraded as homotetramers or monomers, causing an overall shortage of functional subunits due to haploinsufficiency (HI).DN mutants are predicted to be more deleterious due to a greater suppressive effect on the WT subunits.This study explores the molecular mechanism of several hERG trafficking deficient mutants by detecting and distinguishing DN and HI effects.It also serves as a first step towards predicting severity of mutation phenotype based on their domain location, and assembly dynamics with WT subunits.Constructs for differentially tagged WT hERG, and LQT2 mutants (G306W, A561V, G601S, F805C, G816V) were co-expressed in HeLa cells.Expression levels and physical association between WT and mutant hERG were assessed with immunoblot and coimmunoprecipitation experiments.Significant decreases in the levels of the mature post-Golgi
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».