From intracellular localization to proteolytic cleavage : functional significance of protein tyrosine phosphatase PEST regulatory mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Altered cytoskeletal regulation impacts numerous physiological phenomena: cell motility, apoptosis, oncogenic transformation and parasitic infection. The protein tyrosine phosphatase (PTP)-PEST contains multiple motifs mediating its recruitment to signalling components, and is required for actin filament organization. However, little is known regarding either the importance of PTP-PEST subcellular localization, or the role of PTP-PEST in either parasitic infection or apoptosis. My doctoral research was therefore focussed on elucidating the effect of subcellular distribution on PTP-PEST activity, specifically with respect to regulation of p130Cas (a PTP-PEST substrate), as well as on the involvement of PTP-PEST in both host-pathogen relations and apoptosis. First, PTP-PEST was found both within the cytosol and at the plasma membrane. Using PTP-PEST -/- rescued cell lines, I observed that tyrosine phosphorylation-dependent p130Cas interactions were controlled primarily by cytosolic PTP-PEST. Secondly, infection of fibroblasts with Leishmania major was observed to induce dramatic actin rearrangements, and to alter the phosphorylation state of numerous proteins. Importantly, both PTP-PEST and p130Cas were processed by the parasitic protease GP63 during infection. GP63 was also required for the cleavage of additional host proteins: cortactin, TC-PTP and caspase-3. Of note, Leishmania parasites mediated p38 inactivation, correlating with the proteolysis of its upstream activator TAB1, in a GP63dependent manner. These results indicate that GP63 plays a key role in a number of biochemical events, potentially contributing to Leishmania infectivity. Finally, PTP-PEST was found to relocalize to the edges of retracting membrane ruffles of apoptotic cells. Surprisingly, PTP-PEST was specifically cleaved by caspase-3 at the 549DSPD motif during apoptosis; leading to modification of catalytic activity and scaffolding properties, and sensitizing cells to Fas-mediated detachment. As this data demonstrated a potential role for caspase cleavage in PTP regulation, I also investigated the presence of conserved putative caspase-c1eavage sites in other family members. In summary, the data presented herein links PTP-PEST with various biological processes: oncogenic signalling, host-pathogen interactions, and apoptosis. In addition to demonstrating the involvement of PTP-PEST in diverse signalling pathways, these studies underscore the importance of subcellular localization and proteolysis in the regulation of this PTP.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».