L’accès intermittent pour modéliser l'addiction à la cocaïne chez la rate : études sur des traitements pharmacologiques et des processus de rechute

Il n’existe aucun traitement médicamenteux approuvé contre l’addiction à la cocaïne. La cocaïne est l’une des drogues les plus consommées dans le monde, mais peu de consommateurs développent une addiction. Le traitement continu à la d-amphétamine est considéré comme l’une des stratégies pharmacologiques les plus prometteuses pour réduire la consommation et la recherche de cocaïne chez les personnes souffrant d’un trouble lié à l’usage de la cocaïne. Les stimuli associés à la cocaïne déclenchent l’envie de consommer et la rechute, un obstacle majeur à la guérison de l’addiction. Ceci inclut les stimuli conditionnés (SCs) et les stimuli discriminatifs (SDs). Les SCs apparaissent simultanément aux effets de la drogue et y sont associés. Les SDs informent de la disponibilité (SD+) ou la non-disponibilité (SD-) de la drogue. La réexposition à ces stimuli environnementaux associés à la prise de drogues peut déclencher un état de manque et la rechute. L’accès intermittent (IntA) à l’auto-administration de cocaïne est un modèle animal proposé il y a plusieurs années pour mieux refléter le patron de consommation de drogue chez l’homme. En effet, les niveaux intracérébraux de cocaïne fluctuent au cours de la session d’auto-administration. Pendant mon doctorat, j'ai utilisé ce modèle animal pour évaluer l'effet du traitement à la d-amphétamine et l'implication des SDs et des SCs dans la rechute vers la consommation de cocaïne chez des rats femelles. La plupart des études cliniques et précliniques dans le domaine ont porté sur des mâles, même si l’addiction touche à la fois les femmes et les hommes, les femmes pouvant être plus vulnérables. Aujourd’hui, des recherches croissantes s’intéressent aux deux sexes afin de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques associés. Dans la première partie de ma thèse, j'ai évalué les effets d'un traitement continu à la d-amphétamine sur le développement et l'expression des modes de consommation de cocaïne liés à l’addiction chez des rats femelles. Dans l’expérience 1, des rats femelles ont reçu 14 séances d'auto-administration de cocaïne (1/jour). Un groupe a été traité avec de la d-amphétamine, et le groupe témoin n’a pas été traité. Après l'arrêt du traitement, la motivation pour la cocaïne sous un ratio progressif, le comportement de recherche de cocaïne sous extinction et la réinstallation du comportement éteint de recherche de cocaïne, induite par la cocaïne, ont été évalués. Dans l’expérience 2, des rats femelles ont reçu 14 séances d'auto-administration de cocaïne (1/jour). Ensuite, des niveaux de référence de motivation pour la cocaïne sous ratio progressif ont été établis. Les rates ont ensuite été réparties en 2 groupes et autorisées à s'auto-administrer quotidiennement de la cocaïne pendant 14 nouvelles séances. Ensuite, un groupe a reçu de la d-amphétamine, le groupe témoin n’en a pas reçu. Dans les deux expériences, le traitement à la d-amphétamine n’a pas influencé la consommation de cocaïne lors des séances d’auto-administration et de rechute. Il est important de noter que la d-amphétamine a diminué la motivation pour la cocaïne sous ratio progressif et la recherche de cocaïne sous extinction. Dans la deuxième et dernière partie de ma thèse, j'ai comparé les effets des SC et SDs sur la recherche de cocaïne (expérience 1 et 3) et de sucrose (expérience 2). Le SD+ est représenté par une lumière, le SD- par une lumière distincte du SD+ (ou l’absence de lumière) et le SC par une 3ième lumière associée à un son. J’ai aussi étudié les effets de la présentation du SD- pendant le SD+ après abstinence. J'ai également comparé la capacité du SC et du SD+ à renforcer la réponse comportementale de recherche de cocaïne (comme des renforçateurs conditionnés). Au cours de 15 à 20 séances d’accès intermittent, les rats se sont auto-administrés de la cocaïne. La livraison de la cocaïne ou du sucrose est associée à un son couplé à une lumière (SC). Au cours de chaque séance, la cocaïne/sucrose était disponible pendant des périodes ON de 5 minutes avec un environnement lumineux associé au SD+ et indisponible pendant des périodes OFF de 25 minutes avec environnement lumineux associé au SD-. Après la dernière session, nous avons mesuré la recherche de cocaïne/sucrose déclenchée par des signaux ainsi que la recherche de cocaïne renforcée uniquement par les signaux aux jours 2 et 21 d'abstinence. Nous avons aussi évalué les effets de renforcement conditionné des signaux uniquement au jour 22 après l'abstinence. Le SD+ associé à la cocaïne déclenche, plus efficacement que le SC, une augmentation du comportement de recherche de cocaïne/sucrose. Les SC et SD+ ont montré des propriétés de renforcement conditionné similaires. Enfin, l’introduction du SD- lors de la présentation du SD+ a supprimé le comportement accru de recherche de cocaïne. Dans l’ensemble, ces études suggèrent que l’auto-administration de cocaïne par accès intermittent constitue un modèle intéressant pour étudier et comprendre les mécanismes neurobiologiques associés à l’addiction à la cocaïne. Nonobstant les similarités globalement observés ici dans les deux sexes, la présence des femelles dans les études sur l’addiction reste essentielle.

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