Mechanisms of 1,25-dihydroxyvitamin D resistance in tumor cells as they progress from the normal to the malignant phenotype
Notice bibliographique
Résumé
Human retinoid X receptor alpha (hRXRalpha) plays a critical role in DNA binding and transcriptional activity through its heterodimeric association with several members of the nuclear receptor superfamily, including the vitamin D receptor (VDR). Several cancer cell lines derived from many tissues have been shown to be resistant to the growth inhibitory action of 1,25-dihydroxyvitamin D3, (1,25(OH)2D3), the biologically active metabolite of vitamin D3. In the malignant ras-transformed human keratinocyte cell line, HPK1Aras, 10--100 fold higher concentrations of 1,25(OH)2D3 are required than the non-malignant normal human epidermal keratinocytes to achieve comparable inhibition of cell growth. Here we show that in ras-transformed keratinocytes, ser260 of hRXRalpha is phosphorylated through the Ras-Raf-MAP kinase cascade. This phosphorylation event results in the inhibition of vitamin D signaling via VDR/hRXRalpha heterodimers. Strategies to reverse this resistance include the use of the MAP kinase inhibitor, PD098059, and a non-phosphorylatable hRXRalpha mutant, ala260, which completely abolishes RXR phosphorylation and restores the function of both 1,25(OH)2D3 and a specific RXR ligand, LG1069 (4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphtalenyl)ethenyl]-benzoic acid). In addition, we show that a vitamin D analog with low calcemic activity (EB1089) is more potent than 1,25(OH)2D3 in inhibiting cancer cell growth in this system. Targeted therapy with selective analogs such as EB1089, in combination with the inhibition of phosphorylation of the RXR, could play a critical role in the therapeutic strategies of cancer biology. In addition, we also demonstrate that resistance to 1,25(OH)2D 3 can be acquired through genetic alterations in the VDR, implying that both components of the VDR/RXR heterodimer are potential targets for the induction of cellular resistance to 1,25(OH)2D3 and present two distinct mechanisms through which tumour cells can escape the growt
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».