Negative Regulation of Cytokine Singalling in the Myeloid Lineage: Investigating the Role of CBL and SH2B1
Notice bibliographique
Résumé
Negative regulation of cytokine signalling is essential for maintaining hematopoietic homeostasis. We investigated the role of SH2B1 and CBL in the negative regulation of EPO and GM-CSF signaling, respectively. Erythropoiesis is driven by the cytokine erythropoietin (EPO), which mediates its signal by binding to its cognate receptor, the erythropoietin receptor (EPO-R). Murine knock-in studies have demonstrated EPO-R Tyr343 to play an important role in EPO mediated signalling. We have utilized a Cloning of Ligand Target (COLT) screen to identify the adaptor protein SH2B1 as an interactor of EPO-R pTyr343. We have demonstrated that SH2B1 binds to EPO-R via two mechanisms. The amino-terminus of SH2B1 and the membrane proximal region of EPO-R mediate SH2B1 constitutive binding to EPO-R. SH2B1 binds to EPO-R pTyr343 and pTyr 401 in an SH2 domain-dependent manner. SH2B1 displayed dose- and time- dependent Serine/Threonine phosphorylation in response to EPO stimulation. Knockdown of SH2B1 resulted in enhanced activation of Jak2 and EPO-R. These studies demonstrate SH2B1 as a novel negative regulator of EPO signalling. \nMutations in the linker region and the RING finger of CBL have been identified in a number of myeloid malignancies, including juvenile myelomonocytic leukemia. We investigated how linker region mutant, CBL-Y371H, and RING finger mutant, CBL-C384R lead to GM-CSF hypersensitivity. Expression of these CBL mutants in the human hematopoietic cell line, TF-1, showed enhanced stimulation induced phosphorylation of GM-CSFR βc. We also demonstrated that the loss of E3 ligase activity of these CBL mutants results in increased expression of JAK2 and LYN kinases. Assessment of the effects of CBL mutants on downstream signalling revealed enhanced phosphorylation of SHP2, CBL and S6. Dasatinib induced inhibition of SRC family kinases abolished the elevated phosphorylation of CBL mutants, and equalized the phosphorylation of GM-CSFR βc in the wild type and CBL mutant cells.
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».