Tirapazamine: an anticancer pro-drug with antimicrobial activity
Notice bibliographique
Résumé
Antibiotics are one of the most successful chemotherapeutic agents in the history of mankind. They have proven their necessity from "from cradle to grave" and played a central role in global socioeconomic development for past seven decades. However, rapidly increasing bacterial resistance to existing therapy has caused an urgent need for development of new antibiotics. Tirapazamine (TPZ, 3-amino-1,2,4-benzotirazine 1,4 dioxide) is a pro-drug under phase III clinical trials for various types of cancers with unique mechanism of action. In the absence of oxygen, TPZ forms a toxic radical species with the help of cellular enzymes which ultimately causes DNA damage. Since TPZ has been successfully tested both in animal cells and yeast, we were curious to learn about its antibiotic potential. Our results indicate that fluoroquinolone resistant E. coli, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and C. difficile strains are sensitive to TPZ at three orders of magnitude lower concentration than what has been used in cancer treatments. Time killing experiments in E. coli provide preliminary evidence for bactericidal nature of TPZ and its involvement in DNA damage is indicated by hypersensitivity of mutants deficient in homologous recombination. In animal cells, TPZ is activated by conversion of the pro-drug by reductases. Similarly, E. coli mutants of argC, yeiA and ydhV are resistant to TPZ suggesting putative reductases produced by these loci are involved in metabolizing TPZ into a toxic compound. Pathogenic strains of C. difficile are sensitive to TPZ starting from 7.5ng/ml which is lower than other antibiotic concentrations previously tested. While further experiments are required to decipher the detail mechanism by which TPZ operates, TPZ and its derivatives might be a promising alternative for treating pathogens that are resistant to existing antibiotics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».