Anticancer targeted agent combination

Las toxicidades limitantes de dosis fuero una neutropenia febril grado 4 (en el brazo de docetaxel) y una neutropenia grado 3 en el brazo de gemcitabina. La combinación de carlumab no tuvo un impacto El cáncer es una enfermedad altamente frecuente y con alta mortalidad. El desarrollo de fármacos contra el cáncer se ha caracterizado por su ineficiencia, con una de las tasas de aprobación de fármacos más baja entre las diferentes especialidades médicas. El principal motivo de esta baja tasa de éxito es la falta de eficacia de los nuevos fármacos que entran al desarrollo clínico. Se han planteado diferentes estrategias para mejorar la eficiencia del desarrollo de fármacos, incluyendo la combinación de fármacos antitumorales, el desarrollo en paralelo de biomarcadores y la optimización del diseño de los ensayos clínicos usando modelización basada en farmacocinética y farmacodinamia Esta tesis es un compendio de dos artículos que evalúan estrategias para optimizar el desarrollo de fármacos mediante la combinación de agentes antitumorales. El primer proyecto es la evaluación preclínica en xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) la combinación de inhibidores de PI3K-mTOR con diferentes agentes antitumorales y el segundo es el ensayo clínico fase I evaluando carlumab, un anticuerpo anti CCL2, en combinación con diferentes quimioterapias en pacientes con tumores sólidos avanzados. Proyecto 1: se seleccionaron tres modelos de PDX con deficiencia en PTEN: un PDX de cáncer de mama triple negativo (TNBC), otro de carcinoma de ovario de bajo grado KRAS G12R mutado y otro de adenocarcinoma de pulmón con mutaciones en KRAS G12C y TP53 R181P. En estos modelos se evaluaron dos inhibidores de PI3K-mTOR-PF-04691502 and PF-05212384- en combinación con cisplatino, paclitaxel o dacomitinib. La adición de los inhibidores de PI3K-mTOR a cisplatino o paclitaxel aumentó la actividad de la quimioterapia en los modelos de TNBC y LGSOC; sin embargo, no se objetivó este efecto en modelo de adenocarcinoma de pulmón con mutación de KRAS y TP53. Se objetivó modulación farmacodinámica de pAKT y pS6 en los grupos tratados con inhibidores de PI3K-mTOR. Nuestra investigación sugiere que añadir un inhibidor de PI3K-mTOR puede aumentar el efecto inhibitorio sobre el crecimiento de la quimioterapia en modelos PDX con deficiencia en PTEN. Sin embargo, este beneficio no se observó en el modelo de adenocarcinoma KRAS y TP53 mutado. En el futuro se deberá ahondar en el papel de la pérdida de PTEN en la actividad de estas combinaciones. Proyecto 2: se trata de un ensayo clínico fase Ib evaluando carlumab, un anticuerpo monoclonal contra CCL-2, en combinación con cuatro regímenes de quimioterapia (docetaxel, gemcitabina, carboplatino + paclitaxel y doxorrubicina liposomal pegilda (PLD). En este estudio participaron 53 pacientes en los que o bien los agentes quimioterápicos eran parte del tratamiento convencional o no tenían otras opciones de tratamiento convencional: docetaxel (n=15), gemcitabina (n=12), carboplatino + paclitaxel (n=12) y PLD (n=14). Las toxicidades limitantes de dosis incluyeron una neutropenia febril grado 4 (en el brazo de docetaxel) y una neutropenia grado 3 (en el brazo de gemcitabina). De acuerdo a los brazos de tratamiento, las toxicidades grado 3 o mayores más frecuentes fueron: neutropenia (6/15) y neutropenia febril (4/15) en el brazo de docetaxel, neutropenia (2/12) en el brazo de gemcitabina, neutropenia (4/12), trombocitopenia (4/12) y anemia (2/12) en el brazo de carboplatino-paclitaxel y anemia (3/14) y mucositis (2/14) en el brazo de PLD. Se objetivo una respuesta parcial y 18 estabilizaciones de la enfermedad (38%). La adición de carlumab no tuvo cambios relevantes en el perfil farmacocinético de ninguna de las quimioterapias evaluadas. Los niveles de CCL2 libres descendieron inmediatamente tras el tratamiento con carlumab, pero aumentaron con las administraciones posteriores, sugiriendo que carlumab secuestraba CCL2 de manera temporal. No se objetivaron anticuerpos anti-droga que justificasen dicho efecto. No se objetivaron cambios en las células tumorales circulantes ni en las células circulantes endoteliales. En 3 de 19 pacientes evaluables se objetivó una reducción del 30% en los niveles de N-telopeptido de colágeno tipo I en orina (uNTx). Carlumab es seguro administrado a dosis de 10 o 15 mg/kg en combinación con quimioterapia convencional y tiene buena tolerancia. Sin embargo, no se alcanza una inhibición sostenida de CCL2, ni se han objetivado un número de respuestas significativas.

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