Molecular drivers of neutrophil recruitment to primary non-small cell lung cancer
Notice bibliographique
Résumé
Neutrophils are associated with developing cancer lesions and are the main immune component of primary non-small cell lung cancer (NSCLC). Multiple studies support the notion that tumor associated neutrophils (TANs) can promote tumor progression. However, the exact mechanism in which these neutrophils are recruited to the tumor microenvironment remains unclear. We hypothesize that there is a hierarchy of molecular cues produced by developing lung cancers that guide circulating neutrophils to infiltrate the tumor microenvironment. Identifying these cues may permit modulation of neutrophil infiltration within developing lung cancers and act as an immunotherapeutic tool to suppress cancer progression and improve response to existing therapeutics. To this end, we profiled H-59-GFP Lewis lung carcinoma injected mice and control mice using a qRT-PCR 84 gene panel. We also profiled 3 established human primary NSCLC cell lines representing common NSCLC subtypes in patients (A549; KRAS mutant, PC9; EGFR mutant, HCC78; ROS1 translocation). We focused on 2 of the most upregulated genes across our cell lines, macrophage inhibitory factor (MIF) and C-X-C motif ligand 1 (CXCL1). Most notably, CXCL1 was upregulated 13-fold in our H-59 injected mouse versus control. After confirming protein expression of these targets by western blot and ELISA, we performed shRNA knock down (KD) of these genes and tested the migration of neutrophils towards treated and control cell lines using a novel microfluidic device. Findings from KD experiments were confirmed via antibody-mediated inhibition in the chance of non-specific KDs. We observed a 3-fold increase of neutrophil migration towards A549 cancer cell line, scramble, and empty vector controls compared to our serum free (SF) negative control (p<0.0001). This increase was inhibited in our MIF (56% decrease, p=0.0002) and CXCL1 (72% decrease, p=0.0018) KDs. Repetition with antibody-mediated inhibition yielded similar results; neutrophil migration was inhibited utilizing MIF neutralizing antibody (N.A.) (58% decrease, p=0.0122) and CXCL1 N.A. (59% decrease, p<0.0001) relative to our A549 cancer cell line. We have therefore identified 2 proteins that play a key role in neutrophil recruitment to NSCLC cell lines in vitro and have demonstrated the application of a novel microfluidic device to analyze neutrophil recruitment. Our data provides the basis for in vivo investigations to elucidate the key molecular cues for neutrophil infiltration within developing lung cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».