The role of FOXP3 in human CD4+CD25+ regulatory T cell phenotype and function
Notice bibliographique
Résumé
Naturally occurring CD4+CD25High regulatory T cells (nTreg) have emerged as an essential component of self-tolerance. These cells arise in the thymus and represent 1-10% of CD4+ T cells in humans and mice. They constitutively express the FOXP3 transcription factor. The importance of FOXP3 for Treg cell differentiation and function is illustrated by the Immune-dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome; a rare and severe systemic autoimmune disorder caused by mutations in the FOXP3 gene. Treg cell defects are suspected to underlie most other human autoimmune diseases. However the characterization of human nTreg cells has been hindered by the failure to discriminate them from other CD4+ T cells expressing similar markers in states of inflammation, as FOXP3 is expressed by non-suppressive T effector (Teff) cells upon activation. Thus the functional correlates of FOXP3 expression in human Treg cells are ill-defined. We hypothesize that human CD4+CD25HighFOXP3+ T cells represent a heterogeneous population comprised of several Treg and T cell subsets in which the expression of FOXP3 has different functional and phenotypic outcomes. Using a novel single-cell cloning approach, we show that indeed about 30% of memory FOXP3+ T cells are not suppressive, thus revealing a functional heterogeneity amongst CD4+CD25High T cells. These non-suppressive cells are phenotypically identical to their suppressive counterparts, but are found to down-regulate FOXP3 upon activation. By examining the transcriptome of these unstable FOXP3+ T cells, we show that they constitute a genuine, Treg-related, T cell subset, endowed with a specific gene expression signature. Moreover, we find evidence that the stability of the Treg lineage and FOXP3 expression are orchestrated by a higher-level of T-helper cell lineage regulation. Finally, we show that the IPEX-derived A384T mutation in FOXP3 abrogates the capacity of FOXP3 to elicit the suppressive function of Treg cells, while preserving its ability to control their phenotype. We thus provide the first demonstration of a functional dichotomy in the role of FOXP3 in human Treg cells. In conclusion, we demonstrate that FOXP3 is not an absolute marker of suppressive function in human T cells, precluding its sole use as a clinical marker for the monitoring of immunoregulation. Furthermore, we delineate subsets enclosed within FOXP3+ T cells which vary in function and stability, and characterize the hallmarks of these unstable FOXP3+ T cells. These findings will allow for the exploration of their contribution to immune homeostasis, and of their defects in autoimmune disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».