Vesicular stomatitis virus and BCL-2 inhibitor combination therapy for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a cancer of the white blood cells (B cell lymphocytes).It is an indolent disorder that results in the accumulation of CD5+ B cells.In CLL, resistance to cell death is attributed to the overexpression of several key pro-survival proteins (i.e.B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) and myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1)) that belong to the apoptotic Bcl-2 family of proteins.Bcl-2 and Mcl-1 overexpression deregulates both the apoptotic and autophagic signaling pathways and contributes to tumorigenesis.Oncolytic virotherapy has emerged as a novel anti-cancer therapy for the treatment of a variety of malignant disorders.Oncolytic virus (OV) Vesicular stomatitis virus (VSV)-AV1 takes advantage of genetic defects present within cancerous cells and preferentially targets and kills them.Normal cells are spared the cytotoxic effects of viral lysis and are left unharmed.CLL cells are largely resistant to VSV oncolysis due to an elevated protein expression level of Bcl-2 and Mcl-1 as well as the inhibitory interactions Bcl-2 and Mcl-1 form with proapoptotic and pro-autophagic proteins.It is a common approach to use combination therapy to overcome limitations with single agent treatment.In the studies presented within, VSV-AV1 treatment was combined with small-molecule Bcl-2 inhibitors as a means to overcome resistance to oncolytic virtotherapy observed in CLL patients.In the first strategic approach, we combined low-dose amounts of the pan-Bcl-2 inhibitor, Obatoclax, with VSV-AV1 and examined the effect on the apoptotic signaling pathway.Obatoclax and VSV-AV1 synergistically enhanced cell death in primary CLL cells.The combination therapy induced intrinsic apoptotic signaling through the activation of caspases-3 and -9 cleavage.Inhibitory complexes between Bcl-2:Bax and Mcl-1:Bak were disrupted as well.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».