In Vivo Experimental Platform Evaluating Synchronously 3D Bone Growth, (Re)Modeling, Microdamage and Mechanical Properties

RÉSUMÉ: L'ostéoporose est un trouble métabolique majeur qui affecte des millions de personnes à travers le monde. La population féminine âgée est particulièrement sujette à une qualité osseuse compromise en raison de la ménopause. Les bisphosphonates, l'un des traitements courants de l'ostéoporose et de l’ostéopénie, peuvent augmenter la densité minérale osseuse en inhibant la résorption osseuse. Cependant, l'inhibition de la résorption pourrait réduire l'efficacité des réparations de microdommages, conduisant à une intégrité squelettique entravée. Pour surmonter cette limite thérapeutique, il est essentiel de mieux comprendre l'interaction entre les mécanismes clés reliés à l'accumulation et la réparation des microdommages osseux. Des modèles animaux de chargement des membres antérieurs ont été développés pour étudier les microdommages dans l'os cortical. Des modèles de rongeurs ovariectomisés ont également été largement utilisés pour représenter la perte osseuse post-ménopausique. La combinaison de ces deux modèles précliniques avec une évaluation simultanée des microdommages osseux, du remodelage et des propriétés mécaniques fournirait des connaissances fondamentales pour l'optimisation des traitements de l'ostéoporose et de l’ostéopénie. Le pic de masse osseuse atteint au début de l'âge adulte influence la qualité osseuse plus tard dans la vie. Un développement osseux optimisé pendant l'enfance et la puberté contribue à l'amélioration du pic de masse osseuse. Les exercices physiques sont l'un des facteurs critiques pouvant affecter la croissance des os : des entraînements modérés peuvent améliorer le développement osseux, tandis que des exercices excessifs peuvent altérer le processus de croissance. Des modèles animaux précliniques ont été utilisés dans la littérature pour mieux comprendre les effets de différents niveaux d'exercice sur la croissance osseuse. Cependant, la méthode conventionnelle pour l'évaluation de la croissance osseuse est basée sur l'histologie et nécessite donc des sacrifices d'animaux, ce qui rend impossible le suivi du taux de croissance osseuse d’un animal donné dans le temps. En comparaison, l'imagerie micro-CT in vivo permet une évaluation non destructive de la microstructure osseuse de manière tridimensionnelle (3D). Cette approche offre un grand potentiel pour la mesure de la croissance osseuse in vivo en appliquant les algorithmes de recalage sur les images acquises à différents moments. En combinant ces informations, l'objectif général de la présente thèse était de développer une plate-forme expérimentale qui permet la quantification simultanée de la croissance osseuse, du (re)modelage, des microdommages et des propriétés mécaniques chez les rats de laboratoire soumis à un chargement mécanique in vivo engendrant du microdommage. Quatre objectifs spécifiques ont été établis afin de progresser étape par étape vers cet objectif général. Tout d'abord, une méthode in vivo basée sur le micro-CT a été développée pour la quantification de la croissance osseuse longitudinale, puis validée par rapport à la méthode conventionnelle basée sur l'histologie. Deuxièmement, une méthode in vivo basée sur le micro-CT pour l'évaluation du (re)modelage osseux a été adaptée et appliquée dans une étude rétrospective d'analyse de données. En outre, plusieurs expériences préliminaires ont été réalisées pour créer et quantifier les microdommages de type « sous-fracture » de manière consistante dans les membres antérieurs du rat. Pour finir, un modèle préclinique de microdommages a été réalisé et analysé en combinant les méthodologies développées et adaptées dans les objectifs spécifiques précédents. ABSTRACT: Osteoporosis is a major metabolic disorder that affects millions of people across the globe. The elderly female population is especially prone to compromised bone quality because of menopause. Bisphosphonates, one of the common treatments for osteoporosis and osteopenia, can increase bone mineral density by inhibiting bone resorption. However, the resorption inhibition might reduce the effectiveness of microdamage repairs, leading to hindered skeletal integrity. To overcome this therapeutical limit, it is essential to better understand the interplay between the key mechanisms related to the bone microdamage accumulation and repair. Animal forelimb loading models have been developed to study microdamage in cortical bone. Ovariectomized rodent models have also been extensively used to represent post-menopausal bone loss. Combining these two preclinical models with concurrent evaluation of bone microdamage, remodeling, and mechanical properties would provide fundamental knowledge for optimization of osteoporosis and osteopenia treatments. Peak bone mass achieved at early adulthood influences bone quality later in life. Optimized bone development during childhood and puberty contributes to improved peak bone mass. Physical exercises are one of the most critical factors that can affect young bone growth: moderate training can improve bone development, whereas excessive exercises might alter the growth process. Preclinical animal models have been used in the literature to better understand the effects of different exercise levels on bone growth. However, the conventional method for bone growth evaluation is based on histology and thus requires animal sacrifices, which makes it impossible to follow up the bone growth rate of a given animal across time. In comparison, the in vivo micro-CT imaging allows for non-destructive evaluation of bone microstructure in a three-dimensional (3D) manner. This approach shows great potential for in vivo bone growth measurement by applying the registration algorithms on the images acquired at different time. Taken together, the general objective of the present dissertation was to develop an experimental platform which enables simultaneous quantification of bone growth, (re)modeling, microdamage and mechanical properties in laboratory rats undergoing in vivo microdamage-inducing mechanical loading. Four specific objectives were set to achieve this general objective. Firstly, an in vivo micro-CT-based method was developed for the quantification of longitudinal bone growth, then validated against the conventional histology-based method. Secondly, an in vivo micro-CT-based method for bone (re)modeling evaluation was adapted and applied in a retrospective data analysis study. Furthermore, several preliminary experiments were performed to consistently create and further quantify “sub-fracture” type of microdamage in rat forelimbs. In the end, a preclinical microdamage model was carried out and analyzed by combining the methodologies developed and adapted in the previous specific objectives.

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