The acquisition, dynamics, and perturbation of DNA methylation in the prenatal and early postnatal male germline
Notice bibliographique
Résumé
DNA methylation is an epigenetic modification that is essential for germline and embryo development. DNA methylation establishment occurs in the germline in a gender and site specific manner through the action of DNA cytosine-5-methyltransferase (DNMT) enzymes. Spermatozoa have been shown to have a unique configuration of DNA methylation as compared to somatic cells. Germline DNA methylation may also depend on the availability of methyl donors provided by the folate pathway through the action of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Absence of MTHFR has been associated with methylation loss in mature sperm as well as decreased male fertility. This thesis presents new data exploring the dynamics of DNA methylation at nonpromoter intergenic sites during the perinatal period in normal conditions and in the setting of perturbed expression of Dnmt3L and Mthfr. The key phase of DNA methylation acquisition in male germ cells was determined to occur during prenatal development of the germline suggesting that DNA methylation may be particularly vulnerable to in utero insults. DNA methylation acquisition was found to be a dynamic process at individual sites including loci that demonstrated incomplete erasure suggesting a potential for transgenerational inheritance of DNA methylation errors. Perturbation of the expression of Dnmt3L, a DNMT with no endogenous methylation activity, revealed that it may be responsible for not only directing DNA methylation to specific loci but also for controlling the timing of DNA methylation acquisition. Spermatogonial stem cell (SSC) cultures were developed as a model for examining DNA methylation in the male germline. While DNA methylation was stable in normal culture conditions, it could be perturbed by haploinsufficiency of either Dnmt3L or Mthfr. Further modification of culture conditions through changes of methionine concentration in Mthfr+/- SSC cultures resulted in increased variability of DNA methylation indicating a generalized effect of MTHFR on DNA methylation and possibly its interaction with other methyl group dependent processes such as histone methylation. This thesis presents a number of novel findings that begin to unravel the mechanisms of DNA methylation and epigenetic modification of the male germline.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».