Bioanalytical investigation of type I and type II epidermal growth factor (EGFR)-DNA targeting combi-molecules in «in vitro» and «in vivo» tumour models
Notice bibliographique
Résumé
Solid tumours are characterized by the overexpression of several receptors that promote growth and antiapoptotic signalling. Their overexpression is associated with tumour progression and reduced sensitivity to anticancer drugs. Thus, in order to block the progression of such tumours, strategies to block receptor and induce additional damage in the cells are required. Here, we studied molecules termed, "combi-molecules", designed to block one such receptor, the epidermal growth factor receptor, (EGFR) and damage DNA. Combi-molecules are classified into two types: type I and type II. Type I combi-molecules require hydrolytic cleavage for releasing the EGFR and DNA targeting species, whereas the type II can generate the two species without requirement for degradation. Despite significant evidence of the high potency of the two types of combi-molecules, the parameters governing their potency in vivo remained elusive. This thesis describes bioanalytical approaches to elucidate the inverse potency of type II combi-molecules ZR2003 in vitro vs. in vivo and to analyse the degradation pathways of type I combi-molecule ZRS1 in vitro and in vivo. ZR2003 was 6-fold more potent than the clinical drug Iressa in vitro but slightly less potent than the latter in vivo. Tumour analysis showed that the difference of potency in vivo may be due to lower levels of absorption of ZR2003 in vivo when compared to Iressa. These results were in agreement with the levels of absorption observed in human ovarian cancer cell OV90 aggregates, indicating that the latter 3D organ-like model could be used to predict ZR2003 absorption in vivo. Studies on type I combi-molecule ZRS1 showed that while the drug was stable ex vivo, its decomposition was rapid in vivo and this was in agreement with data obtained from the 3D organ-like model. However, a new metabolite of ZRS1, FD105Ac, was detected in vivo but not in vitro, suggesting that the 3D organ-like model could not predict ZRS1 in vivo metabolism. Overall, the study showed that the reverse magnitude of potency of Iressa and type II combi-molecule ZR2003 from in vitro to in vivo may not be due to differences in their mode of action but rather to their differential plasma and tumour absorption. The results from the analysis of type I combi-molecule ZRS1 suggests that while it is unstable in vivo, its degradation and metabolism lead to high concentrations of EGFR inhibitory metabolites.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».