Caractérisation moléculaire de la résistance aux inhibiteurs de PARP dans le cancer épithélial de l’ovaire par le biais de modèles cellulaires diversifiés

Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus létal, et cinquième cause de mort attribuable au cancer chez les femmes nord-américaines. La létalité de cette maladie est due notamment à sa détection tardive, à sa forte hétérogénéité, et à sa résistance au traitement. L’amélioration du sort des patientes atteintes du cancer de l’ovaire passera donc par une meilleure caractérisation de la maladie, ce qui inclut la découverte de biomarqueurs et le développement de voies de traitement efficaces. Pour ce faire, des modèles d’étude représentatifs et bien caractérisés sont nécessaires, et la nature hétérogène du cancer de l’ovaire souligne le besoin d’un grand nombre de modèles diversifiés sous plusieurs aspects. Les modèles cellulaires sont une option peu dispendieuse et facile à entretenir, avec lesquels il est possible d’effectuer des expériences à haut débit. La fiabilité des modèles cellulaires se base sur l’abondance et la diversité, où un grand nombre de lignées cellulaires issues de contextes cliniques et moléculaires variés sont requises pour dresser un portrait représentatif de la maladie. Dans le cadre de cette thèse, dix nouveaux modèles de cancer épithélial de l’ovaire, incluant des lignées de deux sous-types rares, sont décrits et caractérisés rigoureusement. Ces modèles sont diversifiés en phénotypes et en génotypes, et sont démontrés comme représentatifs de la maladie de laquelle ils sont issus. Ces nouvelles lignées, s’ajoutant à plusieurs autres dérivées dans notre laboratoire, pourront servir à étudier le cancer de l’ovaire sous plusieurs aspects. Notamment, un nombre de ces lignées ont servi à l’étude de la résistance au traitement aux inhibiteurs de la polymérase de poly(ADP-ribose) (PARP), une voie thérapeutique émergente des dix dernières années. Malgré des études prometteuses, plusieurs patientes ne répondent pas au traitement initial, ou cessent de répondre après une durée de traitement, menant à une rechute. Ces deux phénomènes, dits résistance intrinsèque et résistance acquise respectivement, nuisent grandement à la survie des patientes. À l’aide de lignées cellulaires initialement sensibles, nous avons développés des modèles de résistance acquise aux inhibiteurs de PARP par exposition prolongée. Ces lignées dérivées, en combinaison avec des lignées intrinsèquement résistantes, ont mené à la découverte d’un traitement combiné synergique entre les inhibiteurs de PARP et une autre classe de molécule, les inhibiteurs de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT). Cette enzyme étant responsable de la synthèse du substrat de PARP, la combinaison de ces deux thérapies éradique de façon efficace les modèles résistants, autant à résistance acquise qu’intrinsèque, et ralentit la croissance tumorale en modèle murin. Les inhibiteurs de PARP étant déjà approuvés, et les inhibiteurs de NAMPT étant déjà en essais cliniques, la combinaison de ces voies thérapeutiques serait facilement envisageable en clinique, et l’universalité de son efficacité pourrait drastiquement améliorer le sort de patientes atteintes du cancer de l’ovaire, n’ayant aucun autre recours efficace.

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