CDK-Inhibitors as New Therapeutic Treatment for Human Bronchial Carcinoids
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: mTOR inhibitor Everolimus is approved for the treatment of well-differentiated PNET.The heterogeneity of the response rate and the potential toxicity warrant predictive biomarkers.Aim(s): Define through a dual high throughput proteomic and transcriptomic approach predictive biomarkers of Everolimus sensitivity.Materials and Methods: Fifteen well-differentiated PNET tumors were minced in 300 uM slices and cultured for 48 h with no drug, Everolimus or BEZ235.Caspase 3 levels assessed by immunohistochemistry at 48 h were used to define sensitive and resistant tumors.Transcriptomic profiles were determined and key oncogenic proteins were quantified by reverse phase protein array (RPPA).Results: Nine tumors were defined as resistant to mTOR inhibitors.RPPA showed that resistant tumors had a higher level of the activated phosphorylated forms of mTOR, p70S6K and S6 but not 4EBP1.Phosphorylated form of p38, b-catenin and NF-kB p65 were also increased in resistant tumors.Transcriptomic signatures of hypoxia and glycolysis were enriched in resistant tumors together with signatures linked to chromatin remodeling.Conclusion: In this model, resistant tumors harbor non-canonical activation of the mTOR pathway together with hypoxia and specific metabolic (glycolytic) gene signatures.Chromatin remodeling signatures suggest that DAXX/ATRX status may impact mTOR inhibitors sensitivity.This warrants further metabolomic investigations and validation in a cohort of patient treated with mTOR inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».