Evaluating the effects reduced EMI1 expression has on chromosome instability and cellular transformation in colorectal cancer
Notice bibliographique
Résumé
Colorectal cancer (CRC) is the fourth most diagnosed and second most lethal cancer in Canada. As such, understanding the aberrant genetics driving disease development is critical to ultimately develop early detection methods or novel therapeutic strategies aimed at improving the lives and outcomes of CRC patients. Chromosome instability (CIN), or ongoing changes in chromosome complements, is a predominant form of genome instability and driver of genetic and cell-to-cell heterogeneity associated with ~85% of CRCs, suggesting it may be a key mechanism driving CRC development. CIN enables the acquisition of copy number alterations conferring selective growth, proliferation and survival advantages. Despite these associations, the aberrant genes underlying CIN remain mostly unknown. Preliminary screens of potential CIN genes identified EMI1 as a strong candidate CIN gene as its reduced expression resulted in increased CIN-associated phenotypes. EMI1 encodes an F-box protein, a subunit of the SCF complex that ubiquitylates proteins, targeting them for their proteolytic degradation via the 26S proteasome. However, the impact reduced EMI1 expression has on CIN, cellular transformation and oncogenesis remains unknown. Therefore, the current study seeks to provide novel insight into the effects diminished EMI1 expression has on CIN and cellular transformation in a CRC context. I hypothesize that reduced EMI1 expression induces CIN that promotes cellular transformation. I addressed this hypothesis by evaluating the short- and long-term impact diminished EMI1 expression has on malignant and non-malignant colonic epithelial cells. Briefly, siRNA and CRISPR/Cas9 approaches coupled with single-cell quantitative imaging microscopy (QuantIM) were employed to assess changes in CIN-associated phenotypes. Analyses revealed that short-term EMI1 silencing induced significant increases in nuclear areas, micronucleus formation and aberrant chromosome numbers relative to controls. In the long-term experiments, EMI1 clones exhibited ongoing and statistically significant changes in CIN-associated phenotypes over ~2.5 months. Chromosome enumeration revealed EMI1 clones exhibited dynamic changes in chromosome numbers over time. The ongoing changes in chromosome complements (i.e., CIN) corresponded with various cellular transformation phenotypes, including increased proliferation and anchorage-independent growth. Collectively, this work identifies EMI1 as a novel CIN gene in clinically relevant models, suggesting EMI1 may contribute to early pathogenic events driving CRC development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».