Improving Bayesian adaptive clinical trials with covariate information

Bayesian adaptive clinical trials allow for predetermined changes to the trial design based on evidence provided by the accumulating data.Early phase trials assess the safety and efficacy profiles of first-in-human doses of an experimental intervention, whereas late phase trials seek to confirm the efficacy of an experimental intervention.It is common in both phases of trials to collect information on many covariates, though less common to utilize this information within the trials.Through three manuscripts, this thesis investigates the benefit of using this additional information in both early phase dose-finding trials for combination therapies and late phase confirmatory trials.In the first manuscript, I focus on late phase confirmatory trials, where I propose adjusting for covariates known to be at least moderately associated with the outcome.Adjusted and unadjusted analyses are described within the context of collapsibility and non-collapsibility of commonly used estimands in clinical trials, and a tutorial for obtaining marginal treatment effect estimates from adjusted analyses is provided.It is shown that covariate adjustment increases the power and probability of stopping trials early, and decreases expected sample sizes, demonstrating covariate adjustment leads to trials which stop earlier and more often.This is followed by a second manuscript which proposes using Bayesian optimization methods for early phase personalized dose-finding trials with combination therapies, where individual patient characteristics are used to recommend patient-specific optimal dose combinations.Focus is placed on a minimal toxicity setting where formal dose escalation rules are not required.The approach demonstrates the feasibility of a personalized approach for dose-finding trials despite the limited sample sizes which are common in early phase trials.The third and final manuscript generalizes this approach to the setting of higher-grade toxicities, where a formal dose escalation scheme is introduced and where toxicities are incorporated into the personalized dose-finding strategy.In summary, this thesis showcases the benefit of utilizing additional covariate information in the context of Bayesian adaptive clinical trials and seeks to promote more widespread use of the methods proposed herein.viii Abrégé Les essais cliniques adaptatifs bayésiens permettent d'apporter des modifications prédéterminées à leurs conceptions sur la base des preuves fournies par les données qui s'y accumulent.Les essais de phase précoce évaluent les profils de sécurité et d'efficacité des premières doses d'une intervention expérimentale administrées à l'homme.Les essais de phase tardive cherchent quant à eux à confirmer l'efficacité d'une intervention expérimentale.Dans les deux phases d'essais, il est courant de recueillir des informations sur de nombreuses variables, mais il est moins courant d'utiliser ces informations dans le cadre de ceux-ci.Au travers de trois manuscrits, cette thèse étudie les avantages associés à l'utilisation de ces informations supplémentaires à la fois dans la recherche de dose pour les thérapies combinées en phase précoce que dans les essais de confirmation en phase tardive.Le premier manuscrit porte sur les essais de confirmation de phase tardive, où il est proposé de prendre en compte des variables connues comme étant au moins modérément associées au résultat.Des analyses ajustées et non ajustées sont décrites dans le contexte de la collapsibilité et de la non-collapsibilité des estimateurs couramment utilisés dans les essais cliniques, et un tutoriel pour l'obtention d'estimations de l'effet marginal du traitement à partir d'analyses ajustées est fourni.Il y est démontré que l'ajustement augmente la puissance et la probabilité d'arrêter les essais précocement et diminue les tailles d'échantillon attendues, démontrant que l'ajustement conduit à des essais qui s'arrêtent plus tôt et plus souvent.Il est suivi d'un second manuscrit qui propose d'utiliser des méthodes d'optimisation bayésienne lors de la phase précoce de recherche de doses personnalisées pour des thérapies combinées, où les caractéristiques individuelles du patient sont utilisées pour recommander des combinaisons de doses optimales spécifiques au patient.L'accent y est mis sur un cadre de toxicité minimale où les règles formelles d'escalade des doses ne sont pas nécessaires.Cette méthode démontre la faisabilité d'une approche personnalisée lors d'essais de détermination de la dose, malgré la taille limitée des échantillons fréquente dans les essais de première phase.Le troisième et dernier manuscrit généralise cette approche dans le cadre de toxicités plus importantes, où ix un schéma formel d'escalade de dose est introduit et où des toxicités sont incorporées dans la stratégie personnalisée de recherche de dose.En résumé, cette thèse met en évidence les avantages de l'utilisation d'informations supplémentaires dans le contexte d'essais cliniques adaptatifs bayésiens et cherche à promouvoir une utilisation plus répandue des méthodes proposées ici.

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