Improving Bayesian adaptive clinical trials with covariate information
Notice bibliographique
Résumé
Bayesian adaptive clinical trials allow for predetermined changes to the trial design based on evidence provided by the accumulating data. Early phase trials assess the safety and efficacy profiles of first-in-human doses of an experimental intervention, whereas late phase trials seek to confirm the efficacy of an experimental intervention. It is common in both phases of trials to collect information on many covariates, though less common to utilize this information within the trials. Through three manuscripts, this thesis investigates the benefit of using this additional information in both early phase dose-finding trials for combination therapies and late phase confirmatory trials. In the first manuscript, I focus on late phase confirmatory trials, where I propose adjusting for covariates known to be at least moderately associated with the outcome. Adjusted and unadjusted analyses are described within the context of collapsibility and non-collapsibility of commonly used estimands in clinical trials, and a tutorial for obtaining marginal treatment effect estimates from adjusted analyses is provided. It is shown that covariate adjustment increases the power and probability of stopping trials early, and decreases expected sample sizes, demonstrating covariate adjustment leads to trials which stop earlier and more often. This is followed by a second manuscript which proposes using Bayesian optimization methods for early phase personalized dose-finding trials with combination therapies, where individual patient characteristics are used to recommend patient-specific optimal dose combinations. Focus is placed on a minimal toxicity setting where formal dose escalation rules are not required. The approach demonstrates the feasibility of a personalized approach for dose-finding trials despite the limited sample sizes which are common in early phase trials. The third and final manuscript generalizes this approach to the setting of higher-grade toxicities, where a formal dose escalation scheme is introduced and where toxicities are incorporated into the personalized dose-finding strategy. In summary, this thesis showcases the benefit of utilizing additional covariate information in the context of Bayesian adaptive clinical trials and seeks to promote more widespread use of the methods proposed herein
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,087 | 0,284 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,006 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,004 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,004 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,008 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».