Functional Analysis of Aberrant CIZ1 Forms in Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Cip1-interacting zinc finger protein 1 (CIZ1) is a nuclear matrix protein that forms large sub-nuclear assemblies at the inactive X chromosome (Xi) in females, and smaller assemblies throughout the nucleus in males and females.CIZ1 is linked with maintenance of histone modifications that specify facultative heterochromatin, and is extensively mis-expressed in human cancers, including under-expression, overexpression, and mis-splicing events.Here, I describe uncoupled expression of the CIZ1 N-terminal replication domain and Cterminal anchor domain (AD), leading to over-expression of AD amplicons in breast cancer and derived cell lines.Modelling over-expression of the AD in murine cells led to observed dispersal of endogenous CIZ1 assemblies at the Xi.Therefore, AD fragments appear to have dominant negative (DN) activity, and these DN effects coincide with H2AK119ub1 and H3K27me3 loss from Xi chromatin.Further analysis revealed that DN effects occur in early G1, when new CIZ1 assemblies normally reform at the Xi after mitosis.A mutagenesis screen identified the matrin 3homology domain as important for the DN effect on endogenous CIZ1 assemblies, and for stable self-interaction to form a homo-dimeric complex in vitro, suggesting that DN interference involves disruption of CIZ1 dimers.Additionally, I investigated the CIZ1B variant that is prevalent in lung cancer.I show that exclusion of part of the acidic domain in CIZ1B does not influence dimerisation.However, a mass spectrometry interaction study revealed increased and decreased affinity for protein interaction partners in the C-terminus of CIZ1B compared to wild-type, most notably CIZ1B had a reduced ability to bind to linker histones and DNA damage response associated proteins.These observations suggest that CIZ1 could be implicated in mechanisms for protection of the genome and epigenome, and that aberrant expression of CIZ1 in early-stage cancers could therefore contribute to genome-wide loosening of gene repression, and a move toward epigenetic decay.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».