Regulation of Lgl1 and its role in hyperoxic injury of the newborn lung
Notice bibliographique
Résumé
Bronchopulmonary dysplasia (BPD), a leading cause of morbidity in very low birth weight infants, is characterized by an arrest in alveolar development. An improved insight into the genes and mechanisms that regulate alveolarization is essential to enhance our understanding of the lung pathophysiology of BPD. LGL1, is a developmentally regulated, glucocorticoid induced, secreted glycoprotein in the lung. In order to establish the role of Lgl1 in alveolarization, I studied Lgl1 expression in two rat models of oxygen toxicity (BPD) that reproduce many of the characteristic features of BPD. I showed that in hyperoxia, Lgl1 levels are reduced and that these levels normalize during recovery in air. The 5' promoter region of Lgl1 has binding sites for the glucocorticoid (GC), retinoic acid (RA) and vitamin D (Vit D) receptors and for Smad3 (mediates transforming growth factor-beta (TGF-β) signalling), all of which modulate alveolarization and are considered to have a role in neonatal lung injury. Exposure of primary rat lung fibroblasts to GC, RA, Vit D and TGF-β1, alone or in combination, confirmed that all these agents regulate Lgl1 expression. Interestingly, the individual inhibitory effects of Vit D and RA on GC induction of Lgl1 were abrogated when both agents were present. Results of Luciferase assays were consistent with a role for all of these agents in transcriptional regulation. Interestingly, an analysis of the proximity (<50 base pairs) of binding sites for overlapping Vit D and RA receptors to that of the GC receptor identified 81% of promoters in 65 genes (including Lgl1) important in human lung development compared to 48% in a random set of 1000 genes. This suggests that steric hindrance may influence promoter accessibility when more than one of these agents is present simultaneously. In order to further explore the functional role of Lgl1, an Lgl1 knockout mouse model was generated. Absence of Lgl1 is embryonic lethal. Haploinsufficiency for Lgl1 deficiency was associated with a complex phenotype including: goblet cell hyperplasia, mucus production, increased expression of interleukins 4 and 13, elastin fragmentation and disruption of adult lung function. This phenotype was exacerbated by oxygen exposure. The combined results of my studies suggest that Lgl1 deficiency may contribute to neonatal lung injury in BPD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».