Role of microglial NMDA receptor-initiated PARP-1/TRPM2 signaling in driving chronic neuroinflammation
Notice bibliographique
Résumé
An important component of neurodegenerative disorders, like Alzheimer’s disease (AD), is the prolonged inflammatory response driven by continuous microglial poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) activation. However, mechanisms that promote sustained microglial PARP-1 activation and maintaining microglial activity remains elusive. But we know that PARP-1 enzymatic activity requires Ca2+ influx, a process that is independent of DNA damage, and this could be through microglial N-methyl D-aspartate receptors (NMDARs). Notably, PARP-1 mediated ADP-ribose production causes activation of Ca2+ permeable non-selective cation channel, transient receptor potential melastatin-2 (TRPM2). Hence, we hypothesize that NMDAR activation by amyloid beta oligomers (AβO) or NMDA initiates PARP-1 mediated ADPR production and TRPM2 activation. This in-turn leads to TRPM2-dependent, self-sustaining PARP-1 activation, which promotes pro-inflammatory responses. Primary microglia treated with AβO and NMDA were assessed for functional TRPM2 currents using whole cell voltage-clamp electrophysiology. Using nitric oxide assay and qRT-PCR, AβO/NMDA treated microglia were also evaluated to identify the contribution of NMDAR/PARP-1/TRPM2 in promoting pro-inflammatory responses. Our findings, demonstrates that glutamate signaling via NMDARs, promoting detrimental microglial responses, suggests a unifying mechanism linking elevated glutamate levels, associated for example with AD, hypoxic-ischemic injury, or traumatic brain injury, to chronic neuroinflammation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».