Role of misfolded SOD1 in neurodegenerative diseases
Notice bibliographique
Résumé
Emerging studies provide substantial support for a role of oxidative stress in neurodegeneration. Superoxide dismutase 1 (SOD1), a widely expressed antioxidant, has been shown to be a target of oxidative stress in the brain. After being oxidized, SOD1 becomes misfolded and gains a toxic property to neuronal cells. The present study aims to understand the role of misfolded SOD1 in neurodegenerative disorders and consists of two parts: 1) To determine the efficacy and specificity of a peptide-directed chaperone-mediated autophagy in selective degradation of misfolded SOD1; and 2) To examine the role of misfolded SOD1 in the formation of amyloid plaques. SOD1 misfolding is regarded as the cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Therefore, knockdown of misfolded SOD1 is a potential therapeutic strategy for ALS In my project, I have designed a peptide-directed strategy to knockdown misfolded SOD1. The DCT4-CTM peptide specifically recognizes misfolded SOD1 and induces degradation of the misfolded SOD1 through the chaperone-mediated-autophagy (CMA) pathway. I demonstrated the efficacy of DCT4-CTM in misfolded SOD1 knockdown in multiple models including cell lines, primary cortical neuron and ALS mice. Based on my results, DCT4-CTM peptide-directed knockdown of misfolded SOD1 is an effective strategy to degrade misfolded SOD1. On the other hand, Aβ protein aggregation is widely observed in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD) and considered as an initial step of the formation of amyloid plaques. The mechanism of Aβ aggregation remains to be revealed. Increasing studies suggest that oxidative stress is involved in the Aβ aggregation process. I hypothesize that misfolded SOD1 is a key factor in the aggregation of Aβ. Here I show that Aβ aggregation increased in cell-free incubation with misfolded SOD1 but not with wild type SOD1. In addition, expression of aggregated Aβ in mutant SOD1-transfected N2A/APPsw cells increased. In APP/G37R mice, intracellular Aβ aggregation was significantly increased. The results demonstrated that misfolded SOD1 promoted intracellular Aβ aggregation both in vitro and in vivo. Our data suggested that SOD1 misfolding may be one of the earliest events in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».