Thermosensitive chitosan-based hydrogels for extrusion-based bioprinting and injectable scaffold for articular tissue engineering

La bio-impression est une forme avancée de fabrication additive qui permet de créer des structures 3D vivantes (contenant des cellules) et de créer des modèles 3D de tissus ou, à plus long terme, des tissus implantables pour remplacer les tissus ou organes malades ou endommagés. La bio-impression connaît une croissance rapide mais doit faire face à plusieurs défis. L'un d'entre eux consiste à trouver des matériaux extrudables contenant des cellules (appelée bioencres) qui combinent toutes les propriétés requises. Les hydrogels de chitosan thermosensibles qui forment des solutions à température ambiante mais gélifient rapidement à la température du corps sont d’intéressants candidats comme bioencre mais à ce jour il n'y a pas encore eu de résultats convaincants démontrant leur potentiel. De plus, les méthodes rhéologiques permettant de prédire leur imprimabilité font toujours défaut. L'objectif général de ce doctorat était d'étudier et optimiser les hydrogels thermosensibles à base de chitosan fabriqué avec un mélange de deux bases faibles, (bêta-glycérophosphate et hydrogénocarbonate de sodium) pour la bio-impression par extrusion, notamment pour l'ingénierie des tissus articulaires.
\nNous avons tout d’abord développé une approche rhéologique pour évaluer leur potentiel en tant que bioencres. Les cinétiques de gélification à température ambiante et du corps ont été caractérisées. Puis les essais de viscosité et de récupération ont été adaptés pour prendre en compte l’absence de stabilité des gels. La fidélité de forme et les propriétés mécaniques des structures imprimées ont également été caractérisées en fonction du taux de cisaillement appliqué et les résultats corrélés avec les données rhéologiques.
\nNous avons démontré qu'il était possible d'imprimer une structure avec une fidélité et une maniabilité adéquate; cependant, une concentration élevée de chitosan (3%p/v) est nécessaire, ce qui entraîne un taux de mortalité élevé des cellules, tandis que réduire la concentration à 2%p/v entraîne une très mauvaise fidélité de la forme. Nous avons surmonté ces limites en utilisant une approche basée sur la bio-impression FRESH (Freeform reversible embedding of suspended hydrogel). Un bain de support chaud a été conçu afin de soutenir les structures bioprintées et d'améliorer la thermoréticulation du chitosan pendant l'impression. Cette approche augmente drastiquement la fidélité et les propriétés mécaniques des structures imprimées avec une concentration de chitosane (2% p/v) adaptée à l'encapsulation de cellules.
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\nEnfin, nous avons étudié l'impact du chargement de particules de bioverre osteoconducteurs dans ces hydrogels thermosensibles, en vue de leur utilisation pour la fabrication de tissus osseux minéralisés. Les propriétés mécaniques et la cytocompatibilité in vitro étant affectées de manière négative par l'ajout de bioglass, notre stratégie a consisté à concentrer le bioverre sous forme de microbilles, puis incorporer ces microbilles dans l'hydrogel à base de chitosan chargé de cellules. Cette nouvelle stratégie a permis d'améliorer considérablement les propriétés mécaniques et la viabilité des cellules. Cet hydrogel bioactif hybride n’est pas utilisable comme bioencre, mais il est injectable et pourrait être utilisé comme matrice injectable pour la régénération de défauts osseux. Cependant, il reste encore beaucoup d’optimisation à faire pour la bio-impression de tissus de gradient complexes.

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