Understanding Bacterial Stress Responses to Find New Antibiotics
Notice bibliographique
Résumé
The global dissemination of antibiotic resistance combined with a dearth in new antibiotics being discovered has progressively reduced the effectiveness of the clinical antibacterial arsenal. Accordingly, there is a great need to discover new antibacterial compounds that act through unique mechanisms of action. A fundamental understanding of how bacteria respond stress, including that imposed by antibiotics, can be leveraged to discover new antibacterial compounds. In this thesis, I explore different aspects of bacterial stress response, and ultimately develop a phenotypic screen that uncovered new compounds that perturb the Escherichia coli cell envelope. In Chapter 2, I explore the importance of small non-coding RNAs to E. coli survival by constructing and assessing the fitness of 1,373 double deletion mutants in nutrient-deplete media supplemented with different carbon sources. We demonstrate the importance of the sRNA chaperone, Hfq, to survival across a variety of conditions and uncover a synthetic lethal interaction between the sRNAs ArcZ and CsrC when E. coli is grown with pyruvate as a sole carbon source. In Chapter III, I describe the construction of an ordered CRISPRi collection in E. coli and showcase a methodology for conducting genetic interaction studies with essential genes. As a proof of principle, we identified a synthetic viable interaction between the essential genes involved in lipoprotein transport and Braun’s lipoprotein (Lpp). In Chapter IV, I describe a phenotypic screen for new antibacterial compounds targeting the E. coli cell envelope using a GFP-transcriptional reporter for the gene rcsA. This screen identified a new small molecule inhibitor of prolipoprotein diacyltransferase, Lgt, with narrow-spectrum activity against E. coli and Salmonella Typhimurium. Together, the work presented in this thesis advances our understanding of how bacteria respond to stress and demonstrates the importance of developing new phenotypic screens for antibiotic discovery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».