Dimorphisme sexuel dans les manifestations métaboliques et cardiaques de la stéatose hépatique non-alcoolique sans obésité révélée par l’étude d’un nouveau modèle murin

Les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) développent fréquemment des manifestations cardiovasculaires. Bien que souvent liées à l'obésité, ces anomalies peuvent également se développer chez des patients non obèses atteints de NAFLD impliquant que cette pathologie hépatique joue, en soi, un rôle dans la pathogenèse des complications cardiaques. 
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\nPour répondre à cette question et étudier les mécanismes sous-jacents indépendamment de toutes perturbations métaboliques et comorbidités préexistantes, nous avons utilisé un modèle murin arborant une déficience mitochondriale hépatique associée à un défaut d'assemblage du complexe IV de la chaîne respiratoire. Ce modèle murin avait préalablement été caractérisé au niveau hépatique mettant alors en évidence le développement d'une stéatose microvésiculaire et un profil lipidomique similaire à celui observé chez les patients atteints d'une NAFLD sans obésité. L'identification des mécanismes qui sous-tendent le développement et la progression de la NAFLD sans obésité et de ces répercussions extra-hépatiques ne faisant pas l'objet d'un très grand nombre d'études fondamentales, l'objectif principal était donc d'étudier l'axe foie-coeur.
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\nDans le cadre des travaux de ce mémoire, nous avons cherché à approfondir la caractérisation hépatique, préalablement faite à l'âge de 5 semaines et ayant fait l'objet de publications par des laboratoires collaborateurs. Nous avons par la suite investigué la glycémie, l'insulinémie et le profil des lipoprotéines plasmatiques pour finir par l'analyse du métabolisme et de la fonction cardiaque. L'ensemble de ces expériences ont été faites en prenant en compte l'impact non négligeable du sexe sur la physiopathologie de la NAFLD. Nos résultats ont dévoilé un important remodelage phénotypique sexe-dépendant allant au-delà des lésions hépatiques. Les mâles un peu plus que les femelles présentaient une hypoglycémie à jeun et une sensibilité accrue à l'insuline. Ils présentaient un léger dysfonctionnement diastolique soutenu par un remodelage des lipoprotéines circulantes et dans une certaine mesure, par un remodelage du lipidome cardiaque. À l'inverse, les femelles ne manifestaient aucun dysfonctionnement cardiaque, mais présentaient des déficiences cardiométaboliques soutenues par une altération de l’intégrité et la fonction mitochondriale, un remodelage des lipoprotéines circulantes et une accumulation intracardiaque de triglycérides.
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\nÀ la lumière de ces résultats, cette étude souligne que les défauts métaboliques dans le foie peuvent entraîner des anomalies significatives et dépendantes du sexe affectant à la fois le phénotype mitochondrial/métabolique et la fonction contractile indépendamment de l'obésité. Ce modèle expérimental pourrait s'avérer utile dans la compréhension des mécanismes sous-jacents à la variabilité liée au sexe dans la progression de la NAFLD chez l'homme non obèse.

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