A Father's Long-Lasting Legacy : the multigenerational burden of in utero exposure to Arctic pollutants on the sperm epigenome and folic acid supplementation as a shield across generations

Les polluants organiques persistants (POPs) sont très préoccupants dans les écosystèmes arctiques car ils sont résistants à la dégradation, semi-volatils et lipophiles. En raison des courants océaniques et atmosphériques naturels, l'Arctique est constamment contaminé par des POPs. Une fois dans l'Arctique, les POPs affectent non seulement la faune (par exemple les ours polaires), mais aussi la population autochtone, en particulier en raison de leur dépendance à leur régime alimentaire traditionnel. De multiples disparités de santé sont liées aux POPs, il n'est donc pas surprenant qu'il existe de grandes différences de santé entre les Canadiens autochtones et non autochtones. À l'échelle moléculaire, les POPs ont été associés à des changements épigénétiques suite à une exposition in utero et adulte. L'hérédité épigénétique paternelle a été décrite dans des cohortes humaines et des modèles animaux allant du ver à la souris. L'exposition aux contaminants environnementaux au cours des moments clés du développement a été corrélée avec des changements physiologiques chez la progéniture future qui s'étendent souvent sur plusieurs générations. Malgré ces observations, les mécanismes moléculaires sous-jacents de l'hérédité non génétique (épigénétique) restent inconnus. Ici, nous émettons l'hypothèse que l'exposition in utero à un mélange de POPs représentatif de l'environnement induit des épimutations dans la lignée germinale paternelle qui sont ensuite transmises à travers la lignée paternelle compromettant ainsi le développement embryonnaire précoce sur plusieurs générations (non) exposées. Nous émettons en outre l'hypothèse qu'une intervention nutritionnelle, utilisant une supplémentation en acide folique alimentaire (vitamine B9), atténue et / ou réduit les épimutations spermatiques induites parles POPs et les phénotypes embryonnaires précoces générationnels associés. Pour tester ces hypothèses, les rates Sprague-Dawley fondatrices (F0) ont été gavées avec un mélange de POPs représentatif de l'environnement (500 μg de BPCs plus les autres POPs / kg de poids corporel) ou de l'huile de maïs et ont reçu un régime d'acide folique 1X ou 3X représentant l'apport des aliments enrichis ± prise d'une multivitamine. Les traitements ont été administrés cinq semaines avant la reproduction et jusqu'à la mise bas. Seules les femelles fondatrices F0 ont été directement exposées au mélange de POPs et / ou au régime d'acide folique 3X. Les descendants F1-F4 suivants ont reçu un régime d'acide folique 1X. À 90 jours, les mâles F1 ont été reproduits avec des femelles non traitées pour obtenir les portées F2. Similairement, les descendants des générations F3 et F4 ont été générés. Pour chaque génération, les spermatozoïdes des mâles (âgés de 150 jours) ont été prélevés et des embryons au stade deux cellules ont été collectés des femelles. Cette thèse démontre que de multiples mécanismes épigénétiques spermatiques, à savoir les miARN, la méthylation de l'ADN et la marque d'histone H3K4me3, sont significativement affectés par l'exposition in utero aux POPs et sont partiellement sauvés par la supplémentation en acide folique de manière inter- (F1, F2) et parfois transgénérationnelle (F3, F4). Bien que la lignée paternelle F3 n'ait pas montré de paramètres spermatiques altérés, elle a produit les pires résultats de grossesse par rapport à toutes les autres générations. Ceci est particulièrement intéressant car l'expression des gènes des embryons à deux cellules F4 a révélé le plus grand nombre de gènes exprimés différentiellement en raison de tous les traitements. Ces altérations précoces du développement pourraient être le fondement de résultats phénotypiques défavorables ultérieurs. En plus de ce qui précède, dans un chapitre complémentaire, nous démontrons que l'exposition aux POPs environnementaux est associée à l'expression du gène du tissu adipeux de la mère ours polaire sauvage et de ses oursons. Ceci peut être lié à un dysfonctionnement métabolique, mettant ainsi en évidence les différences physiologiques de réponse entre les adultes et leurs petits. Les résultats de cette thèse servent de preuves pour des concepts essentiels qui ont des implications majeures pour les populations humaines et fauniques.

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