High-resolution network biology modelling of human proteome variations

Les interactions protéines-protéines (IPP) sont une classe importante d'interactions biomoléculaires qui forment une composante intégrale du réseau des interactions cellulaires : l'interactome.Des expériences ont déjà montré que les IPP peuvent être reconfigurées par des variations du protéome, plus particulièrement par épissage alternatif (ÉA) des exons d'ARN prémessager et par les mutations génétiques faux-sens.Bien que l'impact de ce type de reconfiguration des IPP sur les fonctions des protéines, ou sur les maladies humaines, ait été examiné au cas par cas par certaines expériences, ces expériences sont de faible envergure et ne couvrent que moins d'1% de la variation génétique chez l'humain.Dans le premier chapitre de cette thèse, nous donnons un aperçu des nouvelles connaissances évolutives qui découlent des études expérimentales et informatiques récentes sur les IPP.Dans les chapitres suivants, nous appliquons des approches de biologie des systèmes structurels à haute résolution à l'échelle du génome pour modéliser différents modèles de recâblage d'interactomes entraînés par les variations du protéome chez l'homme, et pour prédire leur effet ultérieur sur la complexité fonctionnelle de la cellule et sur la valeur adaptive de l'organisme.Premièrement, nous examinons systématiquement l'impact à grande échelle de l'ÉA sur l'interactome humain tout entier, en intégrant les informations sur les domaines structuraux des protéines avec les IPP pour prédire la conservation et la perte d'IPP dues à l'ÉA.Les résultats révèlent des réarrangements importants dans l'interactome ainsi qu'une vaste divergence fonctionnelle créée par l'ÉA.Deuxièmement, nous prédisons systématiquement l'ampleur de l'impact des mutations faux-sens sur l'interactome humain en combinant l'information de la séquence de mutations avec les modèles structuraux en trois dimensions des IPP basés sur l'homologie.Nos résultats révèlent vii que de nombreuses perturbations répandues dans l'interactome sont causées par des mutations pathogéniques plutôt que par des mutations neutres.Troisièmement, nous intégrons nos prédictions sur les perturbations structurelles de l'interactome, ainsi que des résultats sur les perturbations de l'interactome obtenus lors d'expériences, avec les données sur les mutations phénotypiques, et nous estimons que <~20% des IPP humains sont superflues, c'est-à-dire qu'elles restent sélectivement neutres malgré les perturbations.Quatrièmement, nous estimons l'effet des perturbations sur la valeur adaptive des différentes configurations de l'interactome causés par les mutations.En utilisant nos prédictions des perturbations structurelles de l'interactome et des perturbations déterminées par expériences, nous estimons que >~40% des mutations qui ne dérangent pas les IPP sont neutres, que plus qu'environ >~70% des mutations qui dérangent les IPP en déstabilisant les sites de liaisons sont seulement légèrement nocives et que jusqu'à ~70% des mutations qui perturbent les IPP en affectant la stabilité des protéines peuvent être fortement nuisibles.En conclusion, notre travail apporte une nouvelle perspective sur l'impact de la reconfiguration systématique de l'interactome à travers le génome sur les fonctions et la valeur adaptive chez l'humain.Ce travail démontre aussi l'avantage de combiner les études expérimentales sur la reconfiguration de l'interactome avec des calculs de biologie structurelle à haute résolution.viii

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