Inhibition of Mitochondrial Translation as a Therapeutic Strategy for Acute Myeloid Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Inhibition of mitochondrial translation as a therapeutic strategy \nfor acute myeloid leukemia\n\nMarko Škrtić \nDoctor of Philosophy\nInstitute of Medical Science\nUniversity of Toronto\n2012 \n\nAbstract\n\n\nIntro: Acute myeloid leukemia (AML) therapies have remained unchanged for 20 years, and thus new therapies are needed.\n\nObjective: To identify FDA-approved agents with anti-leukemia stem cell activity, we performed a screen and identified the antimicrobial tigecycline (TIG).\n\nMethods: Primary AML mononuclear cells were isolated by Ficoll centrifugation from peripheral blood. Flow cytometry dye; JC-1, Carboxy-H2DCFDA, Mitotracker GreenFM. Leukemia stem cell activity was assayed by human AML engraftment in NOD/SCID mice. \n\nResults: TIG induced cell death in primary AML patient samples (LD50, 3-6μM n=14), preferentially over normal hematopoietic cells. Likewise, in colony assays, TIG (5μM) reduced the clonogenic growth of AML samples (n=7) by 93%, demonstrating an effect on leukemia progenitor cells, but not normal hematopoietic cells (34% reduction, n=5). A yeast genome-wide screen identified mitochondrial translation inhibition as the mechanism of tigecycline-mediated cell death in eukaryotic cells. TIG decreased the expression of mitochondrial peptides, enzyme activity and membrane potential preferentially in AML cells over normal hematopoietic cells. ShRNA knockdown of TuFM mitochondrial translation factor in leukemia cells reproduced TIG anti-leukemia target effects previously described. We discovered that primary AML CD34+/CD38- stem cells have greater mitochondrial mass (3-fold, n=5) than normal CD34+ cells (n=4). Higher baseline mitochondrial mass in primary AML samples was predictive for tigecycline sensitivity in vitro (r=-0.71, p<0.05). We assessed the effect of TIG on primary AML stem cells defined by their ability to initiate leukemic engraftment in vivo. NOD/SCID mice treated with TIG had decreased human AML engraftment (n=3 AML patients) compared to control. \n\nConclusions: We identified mitochondrial translation inhibition as a novel therapeutic strategy for AML. Currently, a Phase I clinical trial of tigecycline in hematological malignancies is underway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».