A human microRNA, miR-122, promotes Hepatitis C virus RNA accumulation through three distinct mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Hepatitis C virus (HCV) is a positive-sense single-stranded RNA virus.The 5' untranslated region (UTR) of the HCV genome interacts with a liver-specific microRNA, called miR-122.miR-122 binds to two sites (Site 1 and Site 2) on the 5' UTR of the viral genome and promotes HCV RNA accumulation, although the precise role(s) of miR-122 in the HCV life cycle have remained unclear until recently.Previous studies suggested two main mechanisms of miR-122-mediated viral RNA accumulation: 1) protection from pyrophosphatase and subsequent exoribonuclease activity; and2) suppression of an alternative secondary structure and promotion of the HCV internal ribosomal entry site (IRES) formation.Herein, we hypothesized that miR-122 binding to HCV genome alters the structure of 5' UTR in a manner that promotes HCV RNA accumulation.Using biophysical analyses and Selective 2' Hydroxyl Acylation analyzed by Primer Extension (SHAPE), we provided a new model of Ago:miR-122 interactions with the HCV genome that suggests that miR-122 plays three roles in the HCV life cycle.Firstly, Ago:miR-122 binds to Site 2 of HCV RNA, suppressing a more energetically favorable secondary structure, termed SLII alt and promoting formation of the functional SLII structure which makes up part of the viral IRES (SLII-IV).Secondly, another Ago:miR-122 complex is recruited to Site 1, protecting the 5' terminus of the viral genome from cellular pyrophosphatase activity and subsequent exoribonuclease-mediated decay.Finally, in order to accommodate both Ago:miR-122 complexes in such close proximity, the Ago:miR-122 complex at Site 2 weakens its auxiliary base-pairing interactions, but is further stabilized by interacting with SLIIa of the HCV IRES, stabilizing the canonical SLII structure and promoting viral translation.Recent clinical trials using miR-122 inhibitors to treat chronic HCV-infected patients revealed the selection of several resistance associated variants (RAVs) in the 5' terminus of the iii HCV genome.We hypothesized that these RAVs result in changes to the secondary structure of the HCV genome that promote viral RNA accumulation, even in the absence of miR-122.We demonstrated that the RAVs could be classified into three main classes, with distinct mechanisms of action, all based on changes to the structure of the viral RNA.Specifically, Class I RAVs, including C2GC3U, U4C and G28A are 'riboswitched' and are able to form the functional SLII structure, even in the absence of miR-122.Class II RAVs, including C2GC3U, C3U and U4C result in additional base-pairing interactions at the 5' terminus of the HCV RNA that provide genome stability, independently of miR-122.Finally, the Class III RAV, C37U, alters the structure of the 3' terminus of the negative-strand intermediate, which is predicted to alter positive-strand RNA synthesis, as this region of the genome contains the positive-strand promoter.This research has uncovered the mechanism(s) of action of miR-122 in the HCV life cycle and revealed new paradigms for miRNA function.Moreover, it has revealed three distinct mechanisms of antiviral resistance all based on modifications in RNA structure.We anticipate that this research may be applicable to other important human or veterinary pathogens and will be relevant in the design, development, and evaluation of resistance to miRNA-based therapies more broadly.iv
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».