Investigating the involvement of mTOR and the integrated stress response in regulating oligodendrocyte maturation in multiple sclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated demyelinating disorder of the central nervous system (CNS) that leads to neurodegeneration. Remyelination is an essential reparative process in MS. While remyelination occurs efficiently during the early stages of the disease, it significantly declines with disease progression. This is despite the presence of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) within the lesions with the ability to generate new myelinating oligodendrocytes (OLs). Understanding how OPC and OL are regulated in MS lesions is critical to promote remyelination in chronic MS lesions. Emerging studies indicate that a balanced activity of mTOR pathway is essential for normal differentiation and maturation of OLs. Other findings have suggested that the integrated stress response (ISR), which occurs upon phosphorylation of eIF2α, has a protective role in remyelination. In this study, we aimed to characterize the activity of mTOR and the ISR in OPCs and OLs during acute and chronic demyelination and remyelination by using a cuprizone mouse model of demyelination. We also used primary in vitro systems to assess the changes in OPC maturation under MS-like conditions. We found that mTOR and ISR activity is increased in OPCs and OLs during both acute and chronic demyelination in cuprizone mice, and this expression is sustained during the remyelination period. In vitro, we confirmed that rapamycin-inhibition of mTORC1 results in decreased OPC proliferation and differentiation and inhibit OL maturation and morphological complexity in vitro, while increasing their lysosomal activity. Treating OPCs with MS-relevant cytokines also decreases OPC proliferation acutely and reduces their differentiation while promoting lysosomal activity. This study provides initial data that suggest the involvement of mTOR and ISR in oligodendrocyte behavior in demyelinating lesions. Future studies are required to determine the role of these pathways in impaired remyelination during chronic MS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».