Methods for estimating changes in DNA methylation in the presence of cell type heterogeneity
Notice bibliographique
Résumé
DNA methylation occurring at a cytosine-guanine (CpG) site blocks binding tothe DNA and hence can influence gene function and regulation. Therefore, it is oftenvaluable to investigate which methylation sites are associated with diseases or otherphenotypes of interest. Though a large proportion of CpG sites in mammals aremethylated, methylation signatures differ notably between cell types. Consequently,when measuring methylation levels on whole blood or other types of tissues involvingmultiple cell types, it can be difficult to distinguish the changes associated witha phenotype of interest from those occurring as a result of varying proportions ofdifferent cell types among subjects. This phenomenon is of concern when changesin cell type proportion are associated with the phenotype itself, thereby making celltype proportion a confounder. There are several recently developed methods thatattempt to correct for this confounding, including one method based on an externalvalidation data set (Houseman et al., BMC Bioinformatics 2012), a reference-freemethod (Houseman et al., Bioinformatics 2014), Surrogate Variable Analysis (Leekand Storey, PLoS Genetics 2007), Independent Surrogate Variable Analysis (Teschendorff,Bioinformatics 2011), the FAST-LMM-EWASher method (Zou, Nature Methods2014), Deconfounding (Repsilber, BMC Bioinformatics 2010), and CellCDecon(Wagner, PhD Thesis 2014). In order to compare the performance of each method, wehave artificially re-combined measures of methylation obtained from cell-separatedanalysis of whole blood. Specifically, methylation measures are available for monocytesand CD4 T-cells. We randomly chose a subset of the samples to be disease cases, then we designated a set of CpG sites to be associated with the disease. Anew artificial set of methylation measurements was generated by combining the valuesfrom each cell type with variable proportions of each cell type in each subject.We uncovered notable differences between the methods in terms of statistical power,reduction in false discovery rate, the extent to which the confounding has been corrected,and in computational performance. The reference-based method, due to itsease of use and generally good performance, was selected as the best method underthe specified circumstances. ISVA was selected as the best alternative if no externaldata set were available.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,019 | 0,037 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».