Novel interactions mediated by the adaptor protein Dok-4 regulate growth factor signaling and could influence the response to acute kidney injury
Notice bibliographique
Résumé
Ischemia-reperfusion injury (IRI) causes acute kidney injury, particularly inducing cell death in proximal tubule epithelial cells (TECs).Following injury, surviving TECs regenerate to repair injured tubules, a process which in animal models, is enhanced by endogenous and exogenous growth factors (GFs), such as epidermal growth factor.Unfortunately, GF-based intervention has been disappointing in human trials, suggesting that negative regulatory mechanisms must be overcome to maximize the benefit of these interventions.We hypothesize that Dok-4, a conserved member of the Dok family of inhibitory adapter proteins, which is highly expressed in epithelial tissues yet remains virtually uncharacterized, mediates anti-mitogenic signaling in renal tubules following IRI by recruiting β2-chimaerin, a negative regulator of the Rho GTPase Rac1.We have found that Dok-4 and β2-chimaerin both to be upregulated in the injured kidney following ischemia-reperfusion.We have found that Dok-4 interacts with β2-chimaerin and that structurally, the Dok-4/β2-chimaerin interaction occurs directly through the Dok-4 phosphotyrosine-binding (PTB) domain and a phosphorylated tyrosine residue at position 153 (Y153) of β2-chimaerin, and that the interaction is potentiated by tyrosine kinases.We have identified the homologous α2-chimaerin, as containing the same PTB binding motif (NPIY143), and confirmed that, as with β2-chimaerin, it interacts with the Dok-4 PTB domain upon phosphorylation.We also found that the interaction with Dok-4 is greatly enhanced by the active (open) conformation of β2-chimaerin.Functionally, we have found that Dok-4 and β2-chimaerin cooperate to inhibit Rac1 activity at the cell membrane and that this inhibitory effect requires membrane localization mediated by the Dok-4 pleckstrin homology domain.From these results, we propose a model whereby Dok-4 acts to recruit β2-chimaerin to the membrane, where it is stabilized in its active form and is able to attenuate Rac1 signaling and presumably, downstream proliferative signaling events.IRI is associated with the progression to end-stage renal disease and negative patient
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».