The role of vascular dysfunction in neuropathic pain
Notice bibliographique
Résumé
Neuropathic pain is a debilitating condition of which current treatment options are few and ineffective.In order to improve the treatment of neuropathic pain, we must advance our understanding of neuropathic pain mechanisms.Statins, drugs for control of hypercholesterolemia, were found to have analgesic effects and these effects were characterized.The mechanism of statin analgesia was attributed to their pleiotropic effects, such as anti-inflammation and neuroprotection.Statins also have beneficial effects on the microvascular system, however it was not known whether the vascular system contributes to neuropathic pain.Blood-nerve barrier dysfunction was found to be a contributing factor to the development and maintenance of neuropathic pain.After nerve injury, pro-nociceptive molecules from the blood may enter into the nerve to contribute to pain.The breakdown of the blood-nerve barrier can also be exploited to develop novel analgesics which can access injured nerves, without affecting healthy nerves.Further investigations on the vascular system revealed that persistent endoneurial hypoxia was observed in injured nerves.Hypoxia was due to microvascular disturbance, endoneurial fibrosis, and increased metabolic requirements of injured nerves.Hypoxia produces functional effects on both the immune and nervous system, contributing to neuropathic pain, making hypoxia a novel mechanistic target.Ongoing hypoxia in injured nerves suggests novel analgesics which are activated by hypoxia may be created to localize drugs to injured nerves.This work is an original contribution to the understanding of novel peripheral neuroimmune mechanisms of neuropathic pain.~ 3 ~ RésuméLa douleur neuropathique est une condition invalidante qui n'a que peu d'options thérapeutiques modérement efficaces.Afin d'améliorer la prise en charge de la douleur neuropathique, nous devons faire avancer notre connaissance de ses mécanismes sous-jacents.Les statines, qui sont des médicaments utilisés pour l'hypercholestérolémie, ont été démontrés avoir un effet antalgique dont le mécanisme a été caractérisé.Le rôle antalgique des stastines a été attribué à leurs effets pléiotropiques anti-inflamatoires et neuroprotecteurs.Les statines ont également un effet bénéfique sur le système microvasculaire, mais il n'a jamais été démontré que le système microvasculaire pouvait contribuer à la douleur neuropathique.Un disfonctionnement de la barrière hématho-nerveuse a cependant été démonstré et contribue au développement et à la maintenance de la douleur neuropahtique.Suite à la lésion d'un nerf, les molécules pro-inflammatoires sanguines peuvent pénétrer dans le nerf et contribuent ainsi à la douleur.La rupture de la barrière hématho-nerveuse pourrait également être exploité pour developper de nouveaux traitements analgésiques qui auraient un accès direct au nerf endommagé, sans affecter les nerfs sains.Des études plus poussées du système vasculaire ont révélé une hypoxie persistante endoneuriale dans les nerfs endommagés.Cette hypoxie proviendrait de perturbations microvasculaires, de fibrose endoneuriale et d'une augmentation des besoins métabolique des nerfs endommagés.L'hypoxie impacte également fonctionnellement sur les système immunitaires et nerveux, contribuant ainsi à la douleur neuropathique, et faisant ainsi de l'hypoxie une nouvelle cible thérapeutique.La présence d'hypoxie dans les nerfs abimés suggère que de nouveaux antalgiques qui seraient activés par l'hypoxie elle-même pourrait être developpés afin de cibler localement les nerfs endommagés. ~ 4 ~Ce travail est une contribution nouvelle à la compréhension de nouveaux mécannismes periphériques neuro-immunitaires de la douleur neuropathique. ~ 5 ~ 2 AcknowledgementsThis thesis is a milestone of six years of work.It began as an idea -an idea that after spending one year of studying -turned out to be incorrect.Humbled and dejected, it was only through the continued support of the great people around me that allowed me to return to my path.To go where no person has gone before!To search for the truth!To embetter the world!Let us all hold this candle proudly, so that we may continue the fight against darkness.First and foremost, I would like to thank my advisor, Professor Ji Zhang, for her patience, support and guidance throughout these years.This thesis would not have been possible without your resourcefulness, insight and knowledge.From the bottom of my heart, thank you.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».