Caenorhabditis elegans as animal model to investigate the cellular mechanism of resistance for the chemotherapeutic agent cisplatin
Notice bibliographique
Résumé
In the last three decades, cisplatin has been one of the most widely prescribed drugs being an effective treatment for many cancer types. Despite its effectiveness, many patients are intrinsically resistant to cisplatin-based therapies and an important fraction of tumors eventually develop chemoresistance to this agent. In this study we consolidate C. elegans as a pluricellular model (I) to better understand the biological response to cisplatin-based chemotherapy to finally to map cellular pathways capable of modulating the response to cisplatin and (II) to functionally validate candidate genes involved in the such response to cisplatin.\n\n\t\t\t\t We discover that cisplatin-induced damage provokes in worms specific cell-type apoptotic activation and induces a systemic response promoting the activation of a set of redox-stress responsive genes whose transcription is mediated by the evolutionary conserved Insulin-IGF-like receptor signaling pathway (IIS) transcription factors SKN-1/Nrf2 and DAF-16/FOXO. In addition, altering both IIS-pathway-related genes and some of their targets leads to modify the response to cisplatin. Accordingly, this study demonstrates the importance of redox homeostasis in the resistance to cisplatin, and the central role of Nrf2/SKN-1 and FOXO/DAF-16 as modulators of cisplatin resistance acquisition through this mechanism, which is conserved from worms to mammals.\n\n\t\t\t\t We also demonstrated, after an RNAi based approach using C. elegans, that several genes present at the 9q32-q33.1 human region, such as the glucosyl ceramide synthase or the copper transporter, were able to individually alter the response to cisplatin. Moreover, we demonstrated the relevance of the glucosylceramide synthase activity as a biological mechanism that mediate tumor cell protection against cisplatin exposure in tumorgraft models, highlighting the relevance of targeting glucosylceramide synthase as a novel approach to resensitize tumors to cisplatin. This confirms the translational value of C. elegans in cisplatin-based research, which could fill the gap between in vitro and preclinical studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».