Derivati 7-metil-chinolin-2-(1H)-onici 3-benzil sostituiti come nuovi ligandi del recettore GPR55.

Il recettore GPR55, identificato e clonato per la prima volta nel 1999, appartiene alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR) edè stato inizialmente classificato come un recettore orfano. La successiva scoperta del lisofosfatidilinositolo (LPI) come suo ligando endogeno ha portato quindi alla sua de-orfanizzazione. Dal momento che diversi derivati cannabinoidi interagiscono con il recettore GPR55, è stato ipotizzato un suo coinvolgimento nel sistema endocannabinoide, con la proposta di classificarlo come recettore CB3, accanto ai già conosciuti CB1 e CB2. Tuttavia, la precisa classificazione del recettore rimane ancora oggetto di discussione. La presenza di GPR55 sia a livello centrale che periferico suggerisce un suo ruolo in numerosi processi fisiopatologici. Questa distribuzione "ubiquitaria" lo rende un potenziale target terapeutico innovativo per il trattamento di diverse patologie. Nello specifico, gli antagonisti del recettore GPR55 si sono rivelati efficaci nel trattamento di alcune forme di neoplasie e nell’epilessia, mentre i suoi agonisti mostrano una potente azione anti-neuroinfiammatoria promettente per il trattamento di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla. Inoltre, il recettore sembra essere coinvolto anche nei processi patologici delle malattie metaboliche, come diabete e obesità, nel dolore neuropatico e nell’osteoporosi. Purtroppo, la disponibilità di modulatori selettivi di GPR55 è ancora limitata. I composti noti in letteratura presentano un’ampia eterogeneità strutturale e una scarsa selettività, rendendo complessa l’identificazione dei gruppi chiave per l’interazione con il sito di legame. Questo ha alimentato un crescente interesse della ricerca scientifica verso tale recettore, spingendo lo sviluppo di nuovi ligandi potenti e selettivi, necessari sia per comprendere meglio il ruolo del recettore GPR55 nei processi fisiopatologici, sia per sfruttarne i più possibile il potenziale terapeutico. Studi recenti hanno messo in luce che alcuni derivati 3-benzilcumarinici possiedono attività antagonista o agonista inversa sul recettore GPR55, come dimostrato tramite il saggio della β-arrestina. Per di più, alcuni di questi composti hanno anche mostrato effetti anti-neuroinfiammatori in cellule di microglia primaria attivate con il lipopolisaccaride (LPS). Partendo da questi risultati, nel laboratorio in cui ho svolto la mia tesi sperimentale di laurea, è stata progettata e sintetizzata una prima serie di derivati a struttura 3-benzilchinolin-2(1H)-onica, come analoghi dei derivati 3-benzilcumarinici. In particolare, il gruppo lattonico del nucleo centrale è stato rimpiazzato con un gruppo lattamico, e sono state introdotte ulteriori variazioni strutturali nei sostituenti periferici, tra cui una catena laterale n-butilica in posizione 7. Alcuni di questi composti si sono rivelati tra i più potenti agonisti di GPR55 sviluppati finora, con livelli di affinità recettoriale (valori di Ki) compresi nel range del basso nanomolare. Alcuni di questi derivati hanno mostrato una selettività totale rispetto a uno o entrambi i recettori cannabinoidi. Successive modifiche strutturali, come la variazione della lunghezza della catena laterale (es. sostituzione del gruppo n-butilico con un gruppo metilico) ha portato ad un sostanziale mantenimento dell’affinità verso il recettore. Altre modifiche, come lo spostamento del sostituente metossilico/idrossilico dalla posizione 2’ alla 3’, ha condotto a un ulteriore miglioramento dell’affinità, raggiungendo livelli sub-nanomolari. Inoltre, dal momento che il sostituente metossilico/ossidrilico in posizione 2’ sul raggruppamento benzilico non sembra fornire interazioni significative con la tasca di legame del recettore GPR55 (come emerso dallo studio computazionale eseguito sulla prima serie di derivati), è stata sviluppata un’altra serie di derivati in cui tale sostituente è stato completamente eliminato, lasciando quindi un raggruppamento benzilico non sostituito. I risultati relativi a questi ultimi composti hanno mostrato in alcuni casi dei buoni livelli di affinità recettoriale, anche se non elevati come nel caso delle serie precedenti. Sulla base di questi dati, lo scopo di questa tesi è stato quello di progettare e sintetizzare una ulteriore serie di derivati 3-benzilchinolin-2(1H)-onici, in modo tale da identificare nuovi possibili modulatori del recettore GPR55 e di ampliare le preliminari relazioni struttura-attività (SAR). In particolare, si è ritenuto interessante combinare le due modifiche strutturali che avevano fornito dei buoni risultati nelle serie precedenti di derivati, ovvero l’accorciamento della lunghezza della catena laterale alchilica, mediante l’introduzione di un gruppo metilico, e la rimozione del sostituente benzilico, sviluppando quindi dei derivati 3-benzil-7-metil-chinolin-2(1H)-onici. La strategia sintetica è stata definita attraverso un’ampia ricerca bibliografica, e i vari step di sintesi sono stati ottimizzati per ottenere i composti desiderati. I saggi biologici per valutare l’affinità, la selettività e l’attività funzionale dei nuovi derivati sul recettore GPR55 verranno condotti presso il laboratorio del Prof. Robert Laprairie, Università di Saskatchewan, in Canada.

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