DESIGN AND SYNTHESIS OF 3-BENZYL-7-n-BUTYL-QUINOLIN-2(1H)-ONE DERIVATIVES AS NEW GPR55 RECEPTOR MODULATORS
Notice bibliographique
Résumé
The GPR55 receptor appears to be a new potential drug target for the treatment of metabolic and neurodegenerative diseases, cancer, osteoporosis and neuropathic pain, even though further studies are required to clarify its role. Potent and selective ligands could therefore represent potential tool compounds to validate this receptor as a pharmacological target, as well as to encourage drug discovery in this field. However, to date, their design remains challenging, given the lack of information about the GPR55 3D structure, and the limited number of ligands reported in the literature, most of which are poorly selective. In addition, data on their pharmacological evaluation appear to be often controversial and strongly influenced by the functional assay performed as well as the cell line used. Based on 3-benzylcoumarin derivatives previously reported as GPR55 antagonists, a set of novel modulators with a 3-benzylquinolin-2(1H)-one scaffold has been recently developed in the research laboratory where I carried out my thesis work. These compounds resulted to be potent GPR55 agonists and displayed Ki values in the low nanomolar range. Furthermore, the 7-n-butyl-5-methoxy-3-(2-methoxybenzyl)-quinolin-2(1H)-one derivative exhibited complete selectivity over both CBRs. From a homology modelling study of GPR55, it emerged that the ortho-substitution on the 3-benzyl group might be not essential for the receptor interaction. My thesis work consisted in the synthesis of 3-benzyl-7-n-butyl-quinolin-2(1H)-one derivatives in which the benzyl ortho-substituent was removed, in order to assess its effective influence on the interaction within the GPR55 binding pocket and to deepen the preliminary structure-activity relationships (SAR) for this type of molecules. Biological tests to evaluate the GPR55-affinity, selectivity and functional activity of the newly synthesized compounds are currently ongoing at the University of Saskatchewan (Canada).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».