Development and Application of Novel in Vitro Assays to Advance Drug Discovery for Arrhythmogenic Cardiomyopathy and Respiratory Syncytial Virus Infection
Notice bibliographique
Résumé
The research described in this thesis is focused on the development of in vitro assays to better study human disease and advance drug discovery, specifically in the context of arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) and respiratory syncytial virus (RSV) infection. Despite the functional distinction between these diseases, they both share the issue of inadequate treatment options for patients. Dysfunction of gap junctions is thought to underlie the development of fatal ventricular arrhythmias early in ACM disease progression. Existing methods of studying gap junction function are low-throughput, technically challenging, and have poor reproducibility. Chapter II outlines the development of a robotic cell microinjection assay to quantify gap junction permeability. Human cardiomyocytes with knockdown of PKP2, a protein commonly mutated in ACM, were screened against a library of drugs using the robotic assay. Five compounds were found to enhance gap junction function in vitro, one of which reduced beating irregularity in a mouse model of ACM. Respiratory syncytial virus (RSV) is the leading cause of acute respiratory tract infections necessitating hospitalization in infants and young children. There are currently no vaccines for the virus and treatment options are limited to supportive care. Chapter III describes the development of a high content assay to rapidly quantify RSV infection rates. Application of this assay towards drug screening led to the identification of several viral inhibitors and host pathways targeted by the virus. Functional enrichment analyses revealed an interaction between the virus and lipid metabolic pathways, prompting further investigation into the antiviral mechanism of statins–a top screening hit. Chapter IV takes a closer look at the function of statins and mevalonate pathway metabolites during viral infection. Statins were shown to inhibit RSV through a combination of cholesterol and isoprenoid-mediated effects. Notably, statin treatment negated virus-induced increases to the prenylation and activation of Rho GTPases. A primary outcome of the conducted research was the identification therapeutic drugs and pathways for two unique diseases with limited treatment options. The obtained results also highlight the utility of each assay, and demonstrate the potential of applying this work towards future studies on other viral or gap junction-mediated diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».