Elucidation of the Tissue Tropism Determinants of Jaagsiekte Sheep Retrovirus and Enzootic Nasal Tumor Virus
Notice bibliographique
Résumé
Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV) and Enzootic Nasal Tumor Virus (ENTV) cause adenocarcinomas of the lung and nasal tract, respectively, in sheep and goats. Nevertheless, JSRV and ENTV share a high degree of nucleotide (nt) (89%) and amino acid (a.a.) (80%) identity. They also enter cells via the same cell receptor, Hyaluronoglucosaminidase 2 (Hyal2), an enzyme involved in epithelial, endothelial and chondrocytic hyaluronan metabolism. Finally, they transform tissues using their envelope (Env) glycoprotein. JSRV and ENTV genome sequence comparisons reveal two regions of dissimilarity: the U3 of the Long Terminal Repeats (LTRs) (35% nt), and the cytoplasmic tail of the Envelope glycoprotein (50% a.a.). To uncover genomic regions important for tropism, we developed JSRV-ENTV chimeras within a JSRV backbone, containing ENTV’s LTRs, structural proteins and Env. Because JSRV and ENTV lack a reporter gene and have difficulty propagating in vitro, we also employed lentivectors (LV) pseudotyped with the JSRV Env (Jenv) and ENTV Env (Eenv), and developed a tissue slice ex vivo model to study entry of JSRV, ENTV and the chimeras. Our data demonstrated that, unlike JSRV and Jenv LV, ENTV and Eenv LV could not infect or transduce ovine lung tissue slices. Furthermore, JSRV LTRs were statistically significantly less active than ENTV LTRs in primary ovine chondrocyte cells. We also observed strong staining against Env in ENTV-infected ovine nasal turbinate slices, particularly in chondrocytes. Our in vitro data also showed that lentivectors pseudotyped with Eenv best transduced ovine primary chondrocytes, similarly to cells overexpressing Hyal2, revealing new aspects of ENTV pathogenesis. These results suggest that JSRV and ENTV tissue selectivity requires both Env and the LTRs. This marked tissue specificity allowed us to explore Jenv as an LV pseudotype in lung gene therapy. We generated two novel Jenv mutants to pseudotype LV, yielding titers similar to Vesicular Stomatitis Virus glycoprotein pseudotyped LV, capable of efficiently transducing both ovine and Hyal2-expressing murine lung slices. Overall, this thesis proposes that JSRV and ENTV tropism is orchestrated by both their promoters and Env glycoproteins, and that their tissue specificity can be re-purposed for gene therapy to the lung.
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| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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